Science | 早C晚A的A！科学家揭秘维生素A如何促进皮肤再生

文摘 2024-09-20 23:44 日本

撰文 | Coral

责编 | Asher

为什么有些伤口愈合得很好，而有些却会留下疤痕？为什么有些人的头发生长得很快，而有些人却面临脱发的困扰？这些问题的答案可能都与一种常见的维生素有关。

2024年3月8日，美国洛克菲勒大学的研究团队在 Science 期刊发表了一篇题为 Vitamin A resolves lineage plasticity to orchestrate stem cell lineage choices 的研究论文。这项研究发现维生素A代谢物全反式视黄酸在皮肤干细胞谱系选择和伤口修复中发挥关键作用，通过解除谱系可塑性来协调干细胞命运。

全反式视黄酸（atRA）是我们日常饮食中维生素A在体内转化而成的一种重要物质。它就像是细胞世界里的一把"万能钥匙"，能够打开特定基因的"开关"。当atRA进入细胞后，它会与特定蛋白质结合，就像钥匙插入锁孔一样，从而影响细胞的行为和发展方向。在我们的皮肤中，atRA扮演着"指挥官"的角色，指导干细胞何时保持静息、何时开始分裂，以及如何选择成为不同类型的皮肤细胞。这种调控对于我们的皮肤健康、伤口愈合和毛发生长都起着至关重要的作用。

研究团队采用了多样化的实验方法来探究维生素A在皮肤干细胞命运选择中的作用。他们构建了基因工程小鼠模型，并建立了创新的三维培养系统来研究毛囊干细胞的行为。研究人员运用了先进的分子生物学技术，如RNA测序、ATAC-seq和CUT&RUN，以全面分析基因表达谱和染色质状态的变化。同时，他们通过在小鼠背部进行擦伤实验来模拟伤口愈合过程，并使用全反式视黄酸（atRA）等药物处理来调控相关信号通路。

atRA解除干细胞谱系可塑性

研究团队发现，atRA能够有效解除毛囊干细胞的谱系可塑性。在体外培养实验中，他们使用100 nM的atRA处理毛囊干细胞，结果显示表皮干细胞标志物KLF5的表达水平显著降低，降幅超过50%。与此同时，毛囊干细胞标志物SOX9的表达水平提高了近3倍。更为重要的是，单细胞RNA测序结果揭示，经atRA处理后的细胞群中，95%以上的细胞呈现出强烈的毛囊干细胞特征，而表现出伤口或表皮干细胞特征的细胞比例不到5%。这一结果清晰地表明atRA在维持毛囊干细胞身份中发挥着关键作用。

atRA通过核受体调控染色质状态

通过ATAC-seq分析，研究人员深入探究了atRA对染色质开放状态的影响。结果显示，在新开放的染色质区域中，高达54%（超过5000个位点）依赖于atRA的核受体RXRa。同样，在关闭的染色质区域中，43%（约4000个位点）也受RXRa调控。进一步分析发现，在这些新开放的染色质区域中，SOX家族转录因子的结合位点显著富集，富集度比背景水平高出3倍以上。CUT&RUN实验则确定了一系列atRA的直接靶基因，其中包括Sox9和Tcf7l2等关键基因。这些基因的表达水平在atRA处理后分别上调了2.5倍和1.8倍，进一步证实了atRA在正向调控毛囊干细胞命运中的重要性。

atRA与BMP和WNT信号协同调控干细胞

研究发现，atRA与其他信号分子的协同作用对调控毛囊干细胞的状态至关重要。当使用低浓度（10 nM）的atRA与BMP6共同处理细胞时，静息期标志物Nfatc1的表达水平提高了2.3倍，而Cxcl14的表达则增加了1.8倍。这表明低浓度atRA有助于维持干细胞的静息状态。相反，当使用高浓度（100 nM）的atRA与R-spondin（WNT信号激活剂）共同作用时，细胞增殖指标EdU阳性率从基线的15%上升到了35%，增幅超过130%。同时，LEF1和TCF1等活化标志物的表达分别增加了3.2倍和2.7倍。这些数据清晰地展示了atRA浓度梯度在调控毛囊干细胞命运转换中的重要作用。

atRA对伤口愈合的影响

在小鼠伤口模型中，研究人员观察到atRA活性与谱系可塑性之间存在显著的负相关。伤口形成后的前48小时内，atRA报告基因的活性降低了约70%，而同期表现出谱系可塑性（同时表达SOX9和KLF5）的细胞比例从基线的5%左右上升到了25%。在维生素A缺乏的小鼠中，这种效应更为明显。缺乏维生素A的小鼠在伤口愈合过程中，进入表皮的毛囊干细胞比例从正常情况下的20%增加到了35%，增幅达75%。然而，这些小鼠的毛发再生速度降低了40%（图5D）。有趣的是，当局部使用atRA后，这些影响可以被逆转。atRA处理可以将表现谱系可塑性的细胞比例在72小时内从25%降低到10%以下，同时将毛发再生速度提高了约30%。这些数据有力地证明了atRA在平衡表皮修复和毛发再生过程中的关键调控作用。

这项研究揭示了维生素A代谢物atRA在调控皮肤干细胞命运中的关键作用。atRA通过解除谱系可塑性，为干细胞接收其他信号分子（如BMP和WNT）创造了必要的条件，从而协调毛囊干细胞的静息、活化和分化。在伤口愈合过程中，atRA水平的动态变化对于平衡表皮修复和毛发再生至关重要。这些发现不仅深化了我们对皮肤再生机制的理解，也为开发新的伤口愈合和毛发生长治疗策略提供了重要依据。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adi7342

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