Hi,各位爱好有机合成的朋友，
今天不讲化学方法了，一起学习点路线设计知识：通过比较2种不同关环方式，去构建手性嘧啶环，希望我们从中找到点灵感哦。
如下图所示，我们需要构建带一个手性中心的嘧啶环A。一般情况下，都有手性中心的结构，我们优先得考虑手性试剂出发，多步反应实现目标化合物的合成。因为一般情况下通过不对称合成去构建手性中心，我们不具备优势：一般实验室的条件构建ee值大于98的手性中心，除非反应十分好做，不然很难哦。你想想高校研究的时候，一般一个新颖底物如果做到ee值高于95那就得发文章了，不是吗？
所以小编先画了一个构建嘧啶环的逆合成思路：要知道嘧啶环的关环很多合成者都应该做过，多数情况下用脲或者类似物和酮关环得到。所以下面的A逆合成第一步是制备化合物B，B的逆合成有2种思路：1）思维定式的化，利用原料手性原料C酮的α位置引入酯基，但是小编仔细一看发现，我们这儿有个酯基，好像影响了拔氢过程；查阅文献也没有类似报道；2）通过L-羟脯氨酸和重氮乙酸乙酯在路易斯酸作用下插入反应构建。这种方法不会担心酯基影响，而且手性原料便宜可得。
于是开展试验了如下试验：反应总共经历了10步，1到2酯基保护，2到3上Cbz保护基（后续反应有些反应是酸性环境，所以没有立马上Boc），3到4氧化醇，这几步都是我们乐于做的试验，没啥问题。关键步骤4到5是重氮乙酸乙酯的插入反应，很明显这个反应不是常规反应：毕竟是个扩环过程，哪有那么容易，而且插入的方向不一样会生成2个异构体5a和5b，需要做二维鉴定。5到7是我们经常使用的嘧啶环关环反应，很明显也是遇到了问题，一步关环不行，分步才能低收率拿到7。后续步骤8到9的氯化过程也是困难重重。综合下来，这个方法虽然能拿到最终产物，由于路线过长，部分反应收率过低，总收率只有0.67%，玩个锤子哦。
留给兄弟们只有2条路：要么优化条件，要么换合成方法。
上面的合成我知道大部分反应兄弟们都知道过程，唯独重氮乙酸乙酯的插入不知道咋回事，小编没找到机理文献，随手画一下，请各位指正！
面对合成手性嘧啶收率低的问题，我们换个思路：合成右边的手性哌嗪，由已知嘧啶环出发？仔细观察就会发现右边的手性结构其实是手性氨基酸类似物，我们肯定是往手性氨基酸骨架靠近，这个时候我们选择C-N键断裂，就是需要制备E。而E的制备就有说法了，可以发生Minisci自由基方法制备，可以Suzuki反应然后不对称氢化方法（前面已经说了，除非一模一样的底物，不然ee不好弄的），还可以用我前面介绍的NI-Mn共催化实现SP2-SP3的碳碳键合成Ni/Mn高效实现芳基卤代物和烷基卤代物C-C偶联，2步变1步，完美！当然了也可以用Negishi偶联去制备。
于是关右边手性哌啶环的合成如下：看一下下面路线，除了16到14可能有一点挑战之外，其他的都很简单。作者16到17的制备是用了Negishi偶联实现的，但是小编还是愿意用Ni/Mn催化去构建SP2-SP3的C-C键的，虽然有可能失败，杂环有时候具有底物局限性的，需要尝试！
同志们，综合比较一下，是不是换个思路，就是晴天？
OK，今晚只要和大家一起分享合成思路，希望大家以后遇到杂环的时候多想想左右开张，不要拘泥于形式，试图2边合成策略都想想，或许会解决很多棘手难题。跟着小编，不断成为有机小行家~
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