氰基的引入方法和应用

文摘   科学   2024-11-25 19:35   上海  

Hi,各位爱好有机合成的朋友,

今天分享一个非常常见的官能团:氰基。氰基官能团在官能团转化反应中占据十分重要的位置,同时,很多重要的天然产物分子中也含有氰基。因此,本文对于有机合成的Chemists还是很有帮助的。

Figure 1:含有CN的生物活性分子

第一部分:氰基官能团的转化

下图是小编觉得有机合成者经常会遇到的氰基官能团的转化,氰基可以转化成各种各样的有用官能团,例如:1)CN基在DIBAL-H作用下低温条件下转化成醛基,醛基可以参与还原胺化等反应;2)CN基可以在LiAlH4或者Pd/C&H2作用下还原成甲胺,从而继续发生酰胺缩合等反应;3)CN基在酸性或者碱性作用下加热回流生成羧酸;4)CN基可以在酸性醇溶剂中转化成酯基;5)氰基可以和羟胺反应生成咪,从而发生一些关环反应;等等,具体见下图:

第二部分:氰基官能团的引入

既然氰基在有机合成中充当这么重要的角色,如何合成氰基必然是非常重要的课题。合成氰基必然涉及氰源,常见的氰源有:NaCN/KCN(剧毒。禁止接触酸),TMSCN,CuCN, Zn(CN)2,K4[Fe(CN)6],一般情况下,CuCN, Zn(CN)2,K4[Fe(CN)6]在金属催化下反应的比较多,毒性较低。

小编罗列了如下几个常见的氰基引入方法:

1)Chan-Lam反应引入CN,但是小编没怎么用过这种方法,不是很常用的方法,但是反应没问题的。

2)Sandmeyer反应引入CN,说实在的,这个方法小编有一点害怕,毋容置疑生成重氮那一步需要酸,后面又得加入CuCN或者KCN,不担心生成HCN吗?文献中有无数报道,合成不会有问题,但是不建议使用。

3)Rosenmund-Von Braun反应

此方法是不少CRO公司员工的首选,利用CuCN作为氰源和催化剂,高温回流,反应一般都很好。很明显,缺陷就是温度太高,而且后处理经常会乳化,这个时候小编建议加入氨水,和铜络合萃取除去。

4)利用醛基制备氰基

醛基很容易和羟胺或者类似物生成亚胺键,然后用一些脱水试剂就可以制备CN,此方法非常好用,小编以前经常使用,主打的是安全可靠。

5)利用吡啶氮氧化合物的迁移

吡啶氮氧化合物邻位引入官能团是十分好用的方法,CN也不例外,加入一些试剂,此方法没毛病的,具体见下图所示。

第三部分:钯催化引入CN

3.1   Zn(CN)2作为氰源

钯催化引入CN一直是引入CN最有效最直接的方法,一般由对应的芳基卤素在钯催化作用下和Zn(CN)2或者K4[Fe(CN)6]反应。

Zn(CN)2毒性很低,一般加入0.5 eq就可以引入1个CN,而且Zn(CN)2解离CN离子的能力比KCN/NaCN低,可以缓慢释放,这样反应中的CN离子浓度不高,对钯的毒化能力降低,避免了钯的中毒,反应效果比KCN/NaCN高很多。

如果使用钯催化的Zn(CN)2去引入氰基,最开始建议条件:Pd(PPh3)4, Zn(CN)2在DMF或者NMP中加热到120-150度反应,看看效果如何,如下图所示:

但是有时候你用上述条件发现底物反应不完全,这个时候小编建议你加入活化Zn粉,道理嘛,就是活化锌粉可以还原被毒化的钯,将其还原成具有反应活性的零价钯。

如下图所示:反应体系中加入了配体DPPF和锌粉。

果加入配体和锌粉,你的反应还是不能完全反应完全,那么试试下面这个条件,加入催化剂,配体,锌粉,Zn(OAc)2,因为有人研究出来:加入Zn(OAc)2可以释放醋酸,促进反应。

3.1   K4[Fe(CN)6]作为氰源

K4[Fe(CN)6]作为氰源,好处也是低毒性,而且1分子K4[Fe(CN)6]可以提供6分子的CN,十分高效。小编找了一篇OPRD上的文献:Organic Process Research & Development,2009,13,764–768764

文献表明:加入醇可以促进反应发生,具体机理可以参考原文。

以上就是氰基的一些应用和引入方法,希望对有机从事着有用。


有机合成路线设计
公众号内容:有价值的合成方法,有前途的反应新方法,有切身体会的不常见的有机化学,有机反应机理,有机反应逆合成分析,全合成等;公众号目的:和你一起学习成长
 最新文章