DMF-DMA试剂(N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛, CAS:4637-24-5)是我们日常工作中经常使用的试剂,估计大家更多对它的了解是著名的1个碳的合成子,广泛应用于关环反应中,毕竟我们的客户很喜欢环类分子。
为了对新人有所提醒帮助,小编随便构思了一个DMF-DMA作为一个碳合成子的应用(小编比较懒,具体文献懒得去查了)。小编画的2步反应,读者们去画一画,是不是外来试剂(DMF-DMA)去给底物增1个碳了,具体增碳位置我已经圈出了哈。
小编认为DMF-DMA也可以作为伯胺的保护基,伯胺保护基(2个N-H全部保护起来)可能大家想到最多的是邻苯二甲酰基,吡咯环,双Boc, 双PMB等等。但是DMF-DMA明显也是可以很好保护氨基的,这个小编在以往工作中应用过,具体实例就不查了,可以看看小编随手画的一个合成吧。明显我们如果要锂化溴的时候,NH2最好保护起来,个人就会建议用DMF-DMA进行保护。
但是小编今天向大家推荐的是DMF-DMA另外一个重要用法,可以辅助杂环2号位的甲基氧化成醛。甲基是一个非常友好的基团,不会对其他反应造成很大的影响,如果甲基能在最后继续转化,明显是非常棒的事情。小编没查文献的情况下,会给出常规的一些将杂环的甲基转化成醛基的办法:二氧化硒直接氧化,小编遇到的最大问题是基本收率贼低,高的不多;NBS氧化,第一步自由基上溴会产生二溴产物(虽然二溴可以转化成一溴哈,似乎是用到了磷试剂),而且自由基反应条件剧烈,不适合公斤级放大,第二步类似Kornblum氧化反应收率存疑;第三条路线明显路线长了!!
于是最近小编调研文献的时候,OPRD有一篇公斤级别合成原料药BMS-986260的报导引起了我的关注,因为合成此原料药的路线里面,DMF-DMA在4步反应里面参与了2步,而且正好是1个作用是增碳,一个作用是甲基变醛基。最关键4步反应,不需要任何过柱子操作,就能很高纯度拿到公斤级别的原料药。真的好棒棒哦。
对于原料药BMS-986260的合成,原始药化路线其实也是可以拿到克级的产物的,原始药化路线如下:药化路线存在的问题是第二步关环,第三步Stille偶联,第四步Os试剂氧化全部经过过柱子操作,尤其是芳基溴到醛的合成,收率低于20%。这样的合成路线肯定不能去公斤级放大,这不是累死人节奏吗?公斤级别放大,最好的后处理是打浆,析出,重结晶就可以解决问题。而且Os试剂,锡试剂会极大可能造成原料药金属残留,直接临床肯定是不行的。
当然了有些人会问为啥溴变双键不用Suzuki反应。当然试过,Suzuki反应会存在催化剂太贵问题,然而严重的是氧化双键收率还是不超过20%。因此DMF-DMA这个时候派上了用途,十分适合公斤级别放大:这也是本文介绍DMF-DMA另外用途——辅助杂环甲基变成醛基。
作者对DMF-DMA参与的增碳反应,辅助氧化反应条件都进行了优化,小编都给它指出来,希望读者们后续直接加以应用,免得走弯路。
增碳反应,作者发现2步反应同时使用异丙醇效果最好,2步是通过一锅法加料完成,后处理是加水析出,产物用MTBE重结晶。
DMF-DMA和杂环甲基的加成,作者筛选碱,发现DBU可以完全转化,3个当量就可以了, Wonderful!后处理是加入饱和NH4Cl就可以析出产物,产物可以进一步用中性氧化铝除色。又是不用过柱子的一步,收率很高。
氧化成醛这一步,条件的选择也是至关重要。DSC测试证明NaIO4的反应不要超过66度,以后读者们也要注意这个问题了,别瞎加热高碘酸钠,否则会造成严重事故。作者发现,甲醇和水共溶剂,试验温和,收率很高。后处理一样的不用过柱子纯化:先抽滤除掉高碘酸钠和其他不溶物,而后向滤液加入过量硫代硫酸钠,抽滤掉不溶物,得到的产品除色,重结晶,产品纯度可以达到97%。
看完上面小编的描述,大家对DMF-DMA是不是有更加深刻的了解,同时对原料药合成有着更加深入的感觉。DMF-DMA小编介绍了3种重要用法:保护基,增碳,辅助杂环甲基氧化。大家可以消化消化。