作者：梅静静
单位：郑州大学第一附属医院呼吸与危重症医学科
肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，KP）是由Edwin Klebs在1875年首次在一例肺炎患者的气道分泌物中分离得到，后于1882年由Friedlander首次描述。KP具有薄肽聚糖层、厚外膜和较厚的荚膜，是一种兼性厌氧革兰阴性菌。KP分为经典肺炎克雷伯菌（cKP）和高毒力肺炎克雷伯菌（hvKP）。hvKP是KP的高毒力变种，具有高侵袭性和高致病性，可引发肝、肺脓肿、中枢神经系统感染等侵袭性感染。hvKP不仅可以导致免疫功能低下患者感染，还可引起免疫功能正常的年轻个体的社区获得性感染。大部分hvKP耐药率较低，但近年来世界范围内hvKP感染的报道不断增长，并表现出广泛的耐药性。2023年曹彬教授团队在Science Bulletin 杂志发文阐述了hvKP合并耐药菌株的耐药机制以及流行病学情况。hvKP与cKP在临床特点方面存在很多差异。①hvKP更常见于社区获得性感染，患病人群覆盖各种年龄段，而且经常是没有相关危险因素的健康人群。但cKP往往见于医院获得性感染，包括医疗机构相关感染，患病人群多为高龄、有危险因素或有相应合并症。②hvKP目前在亚裔人群中发现更多，还有一些太平洋岛国居民以及西班牙裔和葡萄牙裔人群，而cKP目前没有种族人群的倾向性。③hvKP有引起侵袭性感染（例如肝脓肿）的风险比例较高，并且hvKP引起肝脓肿的患者，其基础具有肝脏或胆道疾病的情况相对较少，而cKP引起的肝脓肿患者往往具有一些基础肝脏或胆道疾病。④hvKP感染往往是多部位感染灶，而且经常合并特殊的侵袭综合征，例如眼内炎、脑膜炎、脑脓肿、坏死性筋膜炎等。cKP则是以单部位感染更常见。⑤hvKP合并感染比较少见，cKP则有更多的合并感染/混合感染。1986年，中国台湾学者首次在化脓性肝脓肿合并眼内炎和其他器官侵袭性感染患者体内分离出hvKP。随后，欧美、非洲及澳大利亚等地陆续报道临床hvKP感染病例，但其流行性传播的国家仍主要集中在亚洲。hvKP可长期定植于健康人体内（健康人群定植率＞10%），除定植外，hvKP感染病例在世界范围内的报道也越来越多。在细菌性肝脓肿患者中，hvKP的检出率高达40%～80%，这表明hvKP在肝脓肿中的作用不容忽视，需要进一步研究和认识。
动物模型是鉴定hvKP菌株的方法之一，通过给小鼠接种不同浓度的KP或计算蜡蛾幼虫的半数致死量来确定细菌毒力。但实验周期较长，操作复杂，不适合应用于临床，因此需要进一步研究和改进。高黏性是hvKP最重要的特点之一。既往很多实验室依据拉丝试验鉴别hvKP，但拉丝试验阳性并不代表KP高毒力，因为细菌的高黏性与高毒力有一定相关性，但非必要条件。多位点序列分型和荚膜抗原血清型曾用于鉴别hvKP，某些特殊的序列型（如ST23、ST65和ST86）以及荚膜血清型（如K1和K2）与hvKP密切相关，尤其是ST23型与hvKP所致肝脓肿明显相关。随着二代测序技术的发展，一些毒力质粒上的特殊基因，如peg-344、iroBCDN、iucABCD、iutA、prmpA、pks等被认为是当前实验室鉴别hvKP的最佳标志物。另外一个判断hvKP的独立因子是铁载体，因为铁元素是细菌生长繁殖不可或缺的微量元素。KP主要通过铁载体来获取铁元素，其主要有4种铁载体，包括肠杆菌素、沙门菌素、耶尔森杆菌素和需氧菌素，其中肠杆菌素在cKP和hvKP中差异不大，而其他3种铁载体在hvKP中明显多于cKP。KP是多重耐药细菌中最常见的一种，其中耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）占比超过20%。近年来有关hvKP耐药菌株的报道越来越多，更严重的是，大多数MDR-hvKP的报道都来自亚洲，特别是我国。我国分离自侵袭性感染的hvKP菌株中检出12.6%产超广谱β-内酰胺酶，ST11型CRKP中高毒力株检出率约为30%。耐药原因方面，耐碳青霉烯类高毒力肺炎克雷伯菌（CR-hvKP）的耐药原因与CRKP基本一致，包括碳青霉烯酶的合成、外膜孔蛋白的下调或缺失、外排泵系统的激活以及生物膜成分的改变。高毒力及高耐药的双重表型使得CR-hvKP的临床表现多样而复杂，这也使得临床治疗更加棘手，给患者带来的危害也更加严重。目前认为hvKP入侵或感染的主要方式与cKP类似。cKP的入侵方式比较明确, 如会阴部的定植菌可逆行导致泌尿系感染, 肠道内的定植菌可以因肠道破裂进入腹膜腔而造成腹膜炎, 口咽部定植菌可通过误吸进入肺组织引发肺炎。hvKP感染的先决条件是前期的暴露、获得与定植, 但并非所有的细菌定植均会发展为感染。有关hvKP入侵机制的分析多源于既往对cKP的认识, hvKP比cKP更易引发肝脓肿等侵袭性感染。KP在肠道、鼻咽部以及腋窝等部位均可定植, 其中消化道是其最主要的定植部位, 且不同地区的定植率差异较大, 从20%到85%不等。hvKP引起细菌性肝脓肿等侵袭性感染的比率相较于cKP更高, 肠道内定植的hvKP突破肠黏膜并通过门脉系统入侵肝脏是一种合理的解释, 但hvKP通常感染健康宿主。研究者推断, 黏膜上皮的隐匿性破坏、细菌定植数量的增加以及宿主的基因差异在hvKP入侵过程中可能发挥了作用。hvKP感染后菌株的生长与生存以及进一步侵袭与其自身强大的抗吞噬作用和繁殖能力有关。hvKP菌株比cKP菌株更能抵抗吞噬作用、中性粒细胞和补体介导的活性，以及中性粒细胞细胞外陷阱（NET）。此外，与cKP菌株相比，hvKP菌株在体外人体体液中更易繁殖，并且在多种感染模型中毒力更强。hvKP菌株比cKP菌株更易发生多部位感染和/或转移性传播，通常通过血流引起多部位的侵袭性感染。hvKP感染常导致脓肿形成，涉及多种器官系统，如肝、眼、脑等，症状严重，病死率高。图1直观地展示了hvKP引起的原发性和转移性感染的常见部位，包括脑膜炎/硬膜下脓肿、眼内膜炎、肺部感染、脓毒血症、肝/脾脓肿、泌尿系感染、肾脏/肾周软组织感染、坏死性筋膜炎、化脓性关节炎等，这些都是hvKP容易引发的感染及部位。图1 CR-hvKP引起的原发性和转移性感染的常见部位图源：Sci Bull (Beijing), 2023, 68(21):2658-2670.（1）hvKP所致肝脓肿：社区获得性化脓性肝脓肿由hvKP所致，常为单一病原体感染，且多伴有其他器官系统感染。（2）hvKP菌血症性社区获得性肺炎（CAP）：hvKP所致的菌血症性CAP临床表现较重，病死率高达55%以上，多器官功能衰竭发生率高。（3）hvKP所致眼内炎：眼内炎由hvKP引发，组织损伤迅速，静脉抗菌治疗联合玻璃体内抗菌药物注射后仍有一定比例患者摘除眼球。(4)hvKP中枢神经系统感染: hvKP引发的社区获得性脑膜炎导致的感染性休克病死率较高, 脑脓肿、硬膜下脓肿和硬膜外脓肿也有发生。（5）hvKP泌尿系感染：hvKP可通过血流播散至肾脏、肾周以及前列腺等部位，引发泌尿系感染。（6）hvKP所致坏死性筋膜炎：骨骼肌肉及软组织感染，如髂窝脓肿、深部颈间隙感染、骨髓炎、化脓性关节炎等也可能与hvKP有关。图2所示分别为hvKP所致肝脓肿并转移扩散至脾，以及hvKP所致眼内炎。两名患者既往均体健。图源：Clin Microbiol Rev, 2019, 32(3):e00001-19.肝脓肿是高度怀疑hvKP感染的临床表现之一，伴有眼内炎、血流感染、脑膜炎、脾脓肿、骨髓炎和坏死性筋膜炎等。眼内炎也是高度怀疑hvKP感染的临床表现，由于组织损伤迅速，即使接受静脉抗菌治疗并配合玻璃体内的抗菌药物注射。此外，脑膜炎、脾脓肿、骨髓炎和坏死性筋膜炎等也要高度怀疑hvKP感染，其导致的感染性休克患者的住院病死率较高。hvKP可以通过血流播散至肾脏、肾周以及前列腺等部位，引起泌尿系感染，导致肾周脓肿、前列腺炎等。坏死性筋膜炎是一种严重的骨骼肌肉及软组织感染，与hvKP有关，其他还包括髂窝脓肿、深部颈间隙感染等。送检合适的样本种类，留取合格的、有高诊断价值的临床样本，建议采集病灶脓液、穿刺液等样本，排除正常菌群和定植菌的干扰。样本采集时间最好是病程早期或急性期，尽可能在抗菌药物使用前采集临床样本，以确保样本的代表性和诊断准确性。（1）拉丝试验：拉丝试验是确认hvKP生物学活性（毒力）的方法之一，通过观察小鼠接种不同浓度KP或计算蜡蛾幼虫的半数致死量来确定细菌毒力。（2）荚膜分型：荚膜分型也是确认hvKP生物学活性（毒力）的方法，根据K抗原不同将KP分成82个血清型，K1和K2是hvKP的主要型别。（3）铁载体检测：铁载体检测有助于确认hvKP的生物学活性，铁载体是细菌分泌的一种低分子量铁螯合剂，能够辅助细菌从外环境中摄取铁元素。（4）毒力表型检测：毒力表型检测包括肠杆菌素、沙门菌素、耶尔森杆菌素和需氧菌素等4种铁载体的检测，用于鉴别hvKP和cKP。(5)NGS检测: NGS是一种先进的分子生物学技术, 通过测定基因组或转录组的序列来评估细菌的毒力, 适用于确认hvKP的生物学活性。图源：中华检验医学杂志, 2023, 46(11):1164-1172.hvKP感染的治疗遵循4个基本原则：①及时的经验性抗感染治疗：在药敏结果出来前，临床应及时进行经验性用药，将减少后续感染扩散风险。②正确的给药方式：依据药效学/药代动力学给予正确的给药方式，以确保药物能够充分发挥作用。③恰当的抗菌方案：根据药敏试验结果选择恰当的抗菌方案，以确保治疗的有效性。④局部脓肿引流：及时对局部脓肿进行引流，以减轻症状并加速愈合。在药敏结果出来前，临床应及时进行经验性用药，将减少后续感染（如眼内炎）扩散风险。目前已知hvKP对碳青霉烯类抗生素最易耐药。在一组65株碳青霉烯类耐药hvKP菌株的体外试验中，hvKP菌株对头孢他啶-阿维巴坦、多黏菌素和替加环素都敏感。根据现有的药敏试验，对于中枢神经系统感染，可选用头孢曲松和美罗培南；对于前列腺感染，氟喹诺酮类药物、三甲氧苄啶-磺胺甲噁唑或磷霉素可达到治疗效果；对于眼部感染，可选用全身治疗和玻璃体内治疗的结合。hvKP导致肝脓肿最常见，但几乎所有器官和解剖位置都有脓肿发生可能。对于关键器官的脓肿或破裂的脓肿，需要立即考虑手术治疗。非关键部位的大范围脓肿最好通过经皮穿刺置管引流可及性优先，保留手术干预用于经皮穿刺置管引流失败情况。由于hvKP感染的脓肿液通常是黏稠的，引流术中经常并发导管堵塞，因此可行时应使用最大孔径引流管，并尽量经常冲洗以防止导管堵塞。针对较小的脓肿（＜5 cm），单用抗生素治疗有可能治愈。利用其他辅助检查手段（如影像学检查）评估患者对治疗的反应并确定治疗的持续时间。针对坏死性筋膜炎这一潜在的致命并发症，治疗原则是尽快进行手术干预，包括筋膜切开术、清创术和截肢术等。在手术治疗的同时，还应辅助药物治疗，以增强疗效和促进患者恢复。
对于hvKP感染的控制及预防策略目前多基于对cKP的相关研究，仍需进一步探讨。社区获得的hvKP很难预防，但要预防hvKP在院内的播散至关重要，所以一旦发现有感染hvKP的可能，建议加强手卫生和做好隔离措施。hvKP可以通过医院环境传播，对高危人群中的密切接触者有必要进行hvKP定植的筛查甚至是预防性应用抗菌药物。建议对ICU患者做好肛拭子cKP筛查。由于治疗选择减少，与其他肠杆菌和可能对抗生素敏感的hvKP相比，多重耐药hvKP感染情况有所增加。因此，在获得相关数据之前，强烈建议临床采取接触防护措施，如果可行，还应筛查接触者并积极监测MDR hvKP。![]()
[1] Pu D, Zhao J, Chang K, et al. "Superbugs" with hypervirulence and carbapenem resistance in Klebsiella pneumoniae: the rise of such emerging nosocomial pathogens in China[J]. Sci Bull (Beijing), 2023, 68(21):2658-2670.[2] Russo TA, Marr CM. Hypervirulent Klebsiella pneumoniae[J]. Clin Microbiol Rev, 2019, 32(3):e00001-19.[3] 中国老年医学学会检验医学分会, 上海市医学会检验医学专科分会, 上海市微生物学会临床微生物学专业委员会. 高毒力肺炎克雷伯菌实验室检测专家共识[J]. 中华检验医学杂志, 2023, 46(11):1164-1172. ![]()
郑州大学第一附属医院呼吸与危重症医学科 副主任医师，医学博士，中国医师协会呼吸医师分会危重症医学工作组青年委员，河南省呼吸与危重症学会呼吸康复分会副主任委员，河南省呼吸与危重症学会间质病分会青年委员会副主任委员，河南省医学会变态反应学分会青年委员，河南省生命关怀协会胸部肿瘤早诊早治专委会委员，河南省肺癌联盟青年委员。点击下方【阅读原文】查看往期大查房精彩内容。
本文仅用于学术内容的探讨和交流，不用于任何商业和推广。临床实践需根据患者的具体情况选择适宜的处理措施。
