作者：蒋磊
何为开放/限制性补液？开放性补液（liberal fluid）是指初始6小时内大量液体复苏，然后再使用血管活性药物。限制性补液（restrictive fluid）则是指初始小剂量液体复苏，早期使用血管活性药物维持血压和灌注。而限制性补液实际上就是通过早期使用血管活性药物来限制液体。2019年一项调查发现：开放性补液策略和限制性补液策略的临床应用比例相差不多（29%和26%）；理性补液占44%。有关理性补液的研究比较少，大部分研究仍是集中在开放性补液和限制性补液这两方面，主要是因为开放性补液和限制性补液相对容易实施，而理性补液在理论上非常理想，但不容易做到。开放性补液策略最早源于2001年发表在《新英格兰医学杂志》上的RIVERS研究。2001—2007年的大部分随机对照研究都表明，早期目标导向治疗（EGDT）开放性补液策略能够明显降低病死率。尽管2008—2014年有3项大型随机对照试验获得了阴性结果，对照组和干预组的液体量相差不多。但与既往研究相比，液体量明显增加，这也提示我们，EGDT已成为临床诊疗常规。图源：Ann Emerg Med, 2018, 72(4):457-466.2021年发布的脓毒症指南推荐在复苏的前3小时内至少给予30 ml/kg的晶体液。尽管2021年指南仍然强调EGDT，但似乎底气不足，推荐强度较2016年指南减弱。这可能是由于当前的循证证据多为观察性研究，缺少随机对照试验。低血容量对患者预后有不利影响，但我们也要意识到，容量过负荷可能更糟糕。当前，无论是呼吸危重症领域还是ICU都开始重视容量过负荷的问题。一旦进行开放性补液，可能带来的后果就是容量过负荷，而容量过负荷可能导致一系列问题，例如：间质水肿，肺水肿，腹内压升高，伤口愈合减慢，肠道功能恢复减慢，病死率增加等。所以，容量过负荷可能恶化脓毒症患者的预后。2016年发表在Crit Care Med杂志的一项研究表明早期开放性补液对脓毒症患者是有害的。从最早的RIVERS研究到后来的ProMISe研究，无论是EGDT组还是对照组，补液量均随着年份的增加而逐渐下降。随着液体量的下降，似乎病死率也在下降。但在ProMISe研究中两组的病死率并无明显差别。在补液方面，临床医生们似乎也在减少液体的输入量。该研究从发生机制的角度解释了为什么早期开放性补液对脓毒症患者有害，研究认为脓毒症患者早期积极的液体治疗会使心房钠尿肽释放增加，进而导致糖萼（多糖-蛋白质复合物）损伤，使血管通透性增加、液体漏出，进而出现低血容量状态，此时就可能需要再补液，如此反复就造成一种恶性循环。血管通透性增加会导致组织水肿、器官功能障碍，进而导致血管反应性衰竭，最终也会造成不良预后。该研究还发现存活患者的液体量明显低于死亡患者。图源：Crit Care Med, 2016, 44(12):2258-2262.2018年发表的一项随机对照研究在非洲开展，纳入研究的大部分患者是HIV感染合并脓毒症。研究显示，开放性补液对这些患者可能是有害的。2020年发表的一篇Meta分析对成年脓毒症患者开放性补液和限制性补液进行了荟萃分析和系统评价，结果并未发现孰优孰劣。并且2021年脓毒症指南对开放性补液和限制性补液策略也未做明确的推荐。对于脓毒症，从2004年首次提出6小时bundle，到2012年提出提3小时bundle，再到2018年进化为1小时bundle，这也使得血管活性药物的使用逐渐提前。如果1小时内仍然是低血压，就要启动血管活性药物治疗。
脓毒症指南更新似乎在提示我们：尽快容量复苏；尽快判断有效无效；尽早使用血管活性药物；减少液体输入。2016年发表在Intensive Care Med 杂志的一项研究提示我们，与常规治疗相比，限制性补液可以明显减少补液量，并且在病死率、缺血事件发生率、急性肾损伤（AKI）发生率方面没有明显差异。2018年Intensive Care Med 杂志发表的一项随机对照试验分析了疑似脓毒症相关低血压的限制性液体复苏策略的可行性，研究认为，对于疑似脓毒症和低血压的急诊患者，限制性补液和早期血管加压药似乎是可行的，并且也未给患者带来额外的不良反应。同样，2022年发表在Acad Emerg Med杂志的REFACED研究也分析了限制性补液对于无休克急诊脓毒症成年患者的可行性，结果显示限制性补液对急诊脓毒症患者可行，能够明显减少补液量，并且对病死率没有影响，也肯定了限制性补液的安全性。同年N Engl J Med杂志发表了CLASSIC研究结果，该研究是一项大样本国际多中心研究，招募了1554例患者，770例被分配到限制性补液组，784例被分配到标准补液组。研究表明：限制性补液未能降低病死率，但并不造成更多不良事件，是安全可行的。2023年发表在N Engl J Med杂志的CLOVERS研究是一项多中心非盲优效性试验, 比较了限制性补液和开放性补液孰优孰劣。结果显示: 与开放性补液组相比, 限制性补液组更早、更长时间使用了血管活性药, 6小时和24小时内补液量明显下降, 但未能降低病死率。2023年Intensive Care Med 杂志发表的一项研究探讨了限制性补液对成人ICU脓毒性休克患者的长期影响, 研究认为, 在ICU脓毒性休克成年患者中, 限制性补液与标准补液在长期病死率、生活质量、认知功能方面均相似。2023年Chest 发表的一篇Meta分析和系统评价研究了较低与较高的补液体量能否够改善成年脓毒症患者的重要结局。研究发现二者在全因死亡率和严重不良事件发生率方面几乎没有差异。2024年发表的一项CLASSIC研究事后分析也表明，限制性补液组与标准液体治疗组高乳酸血症的吸收情况无明显差异。2023年Shock杂志发表了国内学者的一项研究结果：限制性补液能够明显改善脓毒性休克患者的存活率。2021年脓毒症指南也推荐，外周静脉输注血管活性药是可行且安全的，不要因为建立中心静脉通路而延迟使用血管活性药。2024年Chest 杂志发表的一项研究中，600多例患者中只有30多例发现外渗情况，并且这些患者也并未出现严重后果。所以外周使用血管活性药物是安全的。2023年Am J Respir Crit Care Med 杂志发表了一篇综述，其中描述了脓毒症/脓毒症诱导低灌注患者液体管理的实践正朝着节省液体的方向发展，并且对30 ml/kg初始补液量的必要性持中立态度。未来实践的方向或许是少液体，早用血管活性药，倾向于限制性补液理念。那么限制性补液策略是不是更好？两项大样本研究—CLASSIC研究和CLOVERS研究都没有得出限制性补液策略更优的结论，只是说明了限制性补液是可行且安全的。近年研究提示我们，实施开放性补液策略的补液量也在逐渐减少，临床医生也更加关注液体量的问题。大量研究表明，限制性补液在脓毒性休克中是可行的，可以明显减少补液量，不增加病死率。虽然其未能有更好的表现，但也不增加不良作用。是否将脓毒症进行亚型分析，能否得到阳性结果，我们也拭目以待。最新发表的综述也提示我们，限制性补液可能会成为未来脓毒性休克抢救的主流，相关研究还在继续。尽管关于个体化补液（理性补液）的声音很多，但有关研究很少。理性补液在临床应用很少，这种策略实施起来并不简单，相当耗时，需要依赖各种监测、参数和手段，不利于bundle的快速实施，尤其是急诊更不适合。![]()
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重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科 副主任医师，医学博士；中国医师协会呼吸医师分会（CACP）呼吸危重症青年委员；目前承担院内科研项目2项，参与重庆医科大学未来医学青年创新团队支持计划1项、科卫联合项目1项、国家自然科学基金项目1项；以第一作者公开发表SCI文章6篇，发表CSCD核心中文文章5篇，参编专著2部。
- 本文根据“呼吸危重症菁英秀”第六十六期专题视频整理，感谢蒋磊医师予以审核。
点击文末【阅读原文】可查看更多“呼吸危重症菁英秀”专题内容。本文仅用于学术内容的探讨和交流，不用于任何商业和推广，亦不作为最终的临床决策。临床实践需根据患者的具体情况选择适宜的处理措施。
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