作者：高延秋
重症肺炎易合并ARDS、脓毒性休克，甚至MODS，情况通常比较危急。重症肺炎导致严重的脓毒症主要是由于感染造成了宿主免疫反应失调，进而出现器官功能障碍。因此，在重症肺炎临床管理中，要早识别，早期经验性抗感染，快速确定感染病原体、尽快转向精准抗感染；同时还要通过药物+体外治疗进行免疫干预，以及呼吸支持、血流动力学管理、其他脏器监测和支持、气道管理、重症康复等。其中涉及的体外治疗包括有创通气、体外膜肺氧合（ECMO）、主动脉内球囊反搏（IABP）、血液净化等。对于新冠病毒引起的重症肺炎，如果出现了呼吸和循环衰竭，我们会选择机械通气、VV-ECMO或者VA-ECMO；如果患者出现液体过负荷、内环境紊乱、急性肾损伤（AKI）、肝功能不全等问题，临床医生也会选择连续性肾脏替代治疗（CRRT）、人工肝等进行救治。无论是病毒性脓毒症还是细菌性脓毒症，炎症因子在其中发挥重要作用，所以我们还会用到炎症因子清除术。既往研究表明，对于极为危重的新冠肺炎患者，体外生命支持技术（ECMO+CRRT+炎症因子清除术）的融合使用，对于阻断器官衰竭进一步恶化和改善预后具有重要意义。ECMO是将静脉血经氧合器氧合后的血液再重新通过静脉/或动脉回体内，以维持机体各器官的灌注和氧合，其模式有VV-ECMO、VA-ECMO、VVA-ECMO、VAV-ECMO。研究显示，42%～85%的ECMO患者合并AKI。在ECMO上机前，患者存在脓毒症，脓毒性休克患者会使用大量血管活性药物，有些药物还有肾毒性，加之低氧、低灌注及严重心肺功能不全等，都容易并发AKI。在ECMO上机后，ECMO循环容易产生炎症反应、溶血/血红蛋白尿、缺氧/再灌注损伤、高凝状态、液体过负荷等，也可以导致AKI的发生。大多数使用ECMO的患者会受到由潜在疾病和ECMO支持本身引起的全身炎症反应的影响。ECMO所致炎症反应与患者血液接触未内皮化的ECMO管路，激活凝血及炎症级联反应，促炎因子水平迅速升高有关，进而造成内皮损害、微循环障碍及AKI等器官功能障碍。2018年Curr Opin Crit Care杂志的一篇综述文章显示，20%～100%的ECMO合并AKI患者在ECMO治疗前或期间接受肾脏替代疗法（RRT）治疗。2013年发表在Nephrol Dial Transplant杂志的另一篇文章显示，ECMO实施后，因AKI需要RRT的发生率显著增加。2019年PLoS One杂志发表的一项队列研究分析了需要透析的急性肾损伤患者ECMO后的长期结局。结果显示：在接受ECMO支持的患者中，不需要透析的AKI患者死亡率最低，而需要透析的AKI患者，如果肾功能没有恢复，最终的死亡率非常高。2014年发表的另一项研究显示，ECMO联合CRRT患者院内死亡率高于仅用ECMO支持的患者，因为此类患者的病情更重（OR 5.89，95%CI 4.38～7.92，P<0.00001）。2014年Intensive Care Med杂志发表的一项研究纳入173例ECMO支持的呼吸衰竭/呼吸衰竭+循环衰竭患者，结果发现ECMO后3～5天的液体正平衡与死亡率增加相关。ECMO患者易发生液体过负荷与液体复苏、输血、维持目标血流量、低氧、低灌注、严重心肺功能不全等有关。液体过负荷会引起肺水肿，加重ARDS，损害氧输送，加重肾脏缺氧，导致AKI；而患者如果合并AKI，可引起少尿，加重液体过负荷。2020年Kidney360发表了一项研究，ECMO插管后72小时容量超负荷和RRT状态分层的患者的90天生存曲线显示：不需要RRT、无容量超负荷的AKI患者的90天死亡率最低(37%)；需要RRT、容量超负荷的AKI患者的90天死亡率最高(100%)。液体过负荷和AKI在ECMO患者中是常见的，具有重要的预测价值；启动RRT可能有助于控制液体过负荷的有害影响，并提高生存率。重症肺炎并严重脓毒症行ECMO支持的患者病情非常严重，存在炎症因子风暴。药物干预会使用糖皮+质激素及其他一些抗炎药物，但可能依然阻止不了某些患者的病情进展。此时可能需要体外治疗，应用炎症因子吸附技术来清除过多产生的炎症介质和细胞因子，从而阻断其对器官功能的不良影响。针对炎症因子风暴，血液滤过（对流）对炎症介质的清除能力非常低，而血液灌流（吸附）可以清除中大分子物质和蛋白结合类物质。2015年J R Army Med Corps杂志发表的一项Meta分析提及，配对血浆滤过吸附（CPFA）可以改善脓毒症氧合指数、升高平均动脉压（MAP），降低死亡率。笔者团队的一项回顾性分析探讨了CPFA对脓毒性休克并ARDS患者血流动力学的影响。研究纳入脓毒性休克并ARDS患者，其中30例接受CPFA，另外30例接受连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）。分析发现：CPFA组IL-6、IL-10、TNF-α水平下降程度大于CVVH组；CPFA组于14天内停用血管活性药物比率高于CVVH组（71.43% vs. 37.50%）。Logistic回归分析显示：CPFA是影响血管活性药物应用时间长短的因素。对于重症新冠肺炎合并严重呼吸衰竭患者，经过有创通气和ECMO支持，但是有些存在炎症因子风暴的患者，炎症因子会继续损害机体的血管内皮，导致器官功能损伤。此时如果采取CRRT联合血液灌流（HP），清除过多的炎症因子，维持免疫稳态，保护血管内皮，进而进一步改善器官功能。ECMO联合CRRT的目的主要是：清除水分及溶质，减轻肺水肿，维持内环境稳定，清除炎症介质，调节液体出入量。ECMO联合HP的适应证主要包括两种，一是需要大量使用血管活性药物的ARDS，另一种是脓毒性休克。
ECMO期间肾脏支持治疗的多中心国际调查显示：65个国际ECMO中心在ECMO期间对有关肾脏支持疗法的在线电子调查显示：肾脏支持疗法的主要适应证是液体超负荷治疗（43%）或预防（16%），AKI治疗占35%，电解质紊乱占4%。所以，液体过负荷管理或预防是ECMO期间启动RRT的主要触发因素，其次是AKI和电解质紊乱。2017年ELSO指南也提及，液体管理目标是使细胞外液达到并维持干体重，血流动力学一旦稳定，就要开始利尿。2014年发表于J Formos Med Assoc杂志的《接受ECMO治疗的成人AKI》一文中描述的RRT适应证有：对利尿剂反应差的少尿、无尿；AKI进展；少尿或AKI合并代谢性酸中毒、高钾血症、肺水肿。脓毒症吸附血液滤过亚太专家共识推荐：如果患者存在脓毒性休克合并AKI，需要进行血滤过吸附，其应用时机越早越好。ECMO联合CRRT是为了：①预防液体过负荷；②避免限液治疗，允许高容量的液体治疗（如胃肠外营养）；③及时清除炎症介质，抑制全身炎症反应。因此，应在伤害发生之前干预，早期启动CRRT。ECMO期间RRT模式有多种，CRRT是其中最常用的一种。CRRT具有很多优势，其可与ECMO管路连接，连续进行液体和溶质去除，能更精确地进行液体平衡控制，具有更好的血流动力学稳定性。ADQI建议：当患者需要其他体外治疗［如ECMO、体外CO2清除技术（ECCO2R）、心室辅助装置（VAD）、分子吸附再循环系统（MARS）等］时，推荐使用CRRT。
ECMO与CRRT联合有三种方式：①ECMO、CRRT独立通路；②ECMO、滤器并联；③ECMO、CRRT并联。ECMO与CRRT连接前，我们首先要了解ECMO回路中的压力，泵前是一个负压区（-100～-20 mmHg），静脉压力低；泵后第一个正压区是压力最高处（220～250 mmHg）；膜后是第二个正压区，压力较前下降（200～220 mmHg）。CRRT机的连接是0~20 mmHg之间的静脉压；两者一旦连接，CRRT报警时多提示压力超出范围，可能发生并发症即空气栓塞、气湍流和溶血。缺点：①ECMO抗凝治疗再置入血滤管，增加出血风险；②ECMO占据优势血管通路；③增加导管相关性血流感染（CRBSI）风险；④增加抗凝管理的难度；⑤增加体外血容量。（1）CRRT泵前引血、回血：此种连接方式最常用，优点是CRRT回血没有压力。缺点是：①动脉压及静脉压均为负压；②ECMO管路易进气静脉测压管需“钳夹”；③可能因压力过低导致引血压或回血压报警。（2）CRRT膜泵之间引血、泵前回血：优点是CRRT回血没有压力。缺点是：①CRRT引血端高压报警；②CRRT回血端低压报警；③有空气进入离心泵风险。（3）CRRT膜泵之间引血、回血：优点是避免ECMO管路进气。缺点：①动脉压及静脉压均为正压，静脉压过高导致报警；②需要额外的连接接口，血栓风险增大。（4）CRRT膜后引血、泵前回血：优点：CRRT回血没有压力；CRRT环路中均为氧合血；可获得稳定的持续血流动力学。缺点：①CRRT引血端高压报警；②CRRT回血端低压报警；③有空气进入离心泵风险；④同时此连接产生氧合血的部分分流，有时需要适当提高离心泵的转速，增加血流量。（5）CRRT膜后引血、膜泵之间回血：此种也是临床常用的一种连接方式。优点：避免ECMO进气，可以监测ECMO膜前后压力。缺点：①离心泵后和氧合器前压力较高，阻碍CRRT血液回流；②动脉压及静脉压均为正压，静脉压过高导致报警，影响ECMO氧合（分流分数通常较小）。（6）CRRT泵前引血、膜泵之间回血：优点：氧合器可以阻挡血栓和空气。缺点：①CRRT引血端低压报警；②CRRT回血端高压报警；③有空气进入离心泵风险。CRRT常规模式有：缓慢连续超滤（SCUF）、连续静脉-静脉血液滤过（CVVH）、连续静脉-静脉血液透析（CVVHD）和连续静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF）。特殊模式有：单膜/双膜血浆置换、胆红素吸附、血液灌流等均可实现。ECMO、滤器并联主要用于SCUF模式。血滤机连接多采用CVVH、CVVHD、CVVHDF模式。临床中我们选择的ECMO与CRRT并联的方式主要有泵前引血、回血（图1）和膜后引血、膜前回血（图2）。在生命支持技术的融合方面，我们选择VV-ECMO+CVVHDF+血浆置换（图3）、VA-ECMO+CVVH+胆红素吸附（图4）、VV-ECMO+CVVH+炎症因子吸附（图5）、VA-ECMO+IABP+CVVHDF+血浆置换（图6）。图6 VA-ECMO+IABP+CVVHDF+血浆置换ECMO与CRRT都是体外生命支持的方式，它们的管路都是非生物表层，并且二者的抗凝目标一致——ACT 180～220 s，APTT上限1.5～2倍。ECMO有肝素涂层管路，但CRRT没有。ECMO流速快，CRRT流速慢，因此，CRRT抗凝要求高。
ECMO与CRRT并联需要协调：CRRT连接ECMO时泵动、静脉正压设置不当会影响压力报警；可能会出现回路压力相关并发症，例如空气栓塞、湍流和溶血；ECMO插管管径、流量也会对压力产生一定的影响；ECMO并联CRRT可能会出现血流再循环。应对策略：可以通过调节三通管径大小，控制CRRT动脉端压力，使之更适应与ECMO的连接；也可以设置CRRT压力，调高报警上限。
对于抗凝问题, 对于CRRT来讲, 局部抗凝优于全身抗凝。在ECMO+CRRT的抗凝中, CRRT滤器的血栓形成风险高于氧合器, 因为CRRT管路无抗凝涂层, 而且血流速度慢。如果ECMO患者无出血风险, 全身抗凝达标, 那么CRRT无需额外抗凝。如果ECMO全身低强度抗凝/无全身抗凝, 则CRRT需要额外抗凝(枸橼酸)。
一项回顾性研究比较了单纯全身肝素抗凝与肝素+枸橼酸局部抗凝的安全性和有效性。结果显示：肝素+枸橼酸组CRRT环路血栓发生率较低(11% vs 38%, P＜0.001)；肝素+枸橼酸管路寿命更长，且无明显归因于枸橼酸的并发症。
ECMO肝素化，一般不需要额外抗凝；CRRT滤器抗凝要求高，偶尔额外增加；CRRT可独立使用枸橼酸（排除禁忌）。肝素仍是ECMO最主要的抗凝剂，抗凝目标为：APTT 60-80 s（1.5～2.0倍基线水平），ACT 180～220 s，抗Xa因子水平0.3～0.7。
(1)急性溶血: 管路增加, 压力和机械破坏增加, 监测血红蛋白, 游离血红蛋白及胆红素。
(2)出血：消耗凝血因子、凝血底物，出血风险增加。增加监测，适当抗凝，及时撤离。
(3)感染: 管路操作增加感染概率, 注意加强感染控制。
(4)生物相容性和过敏反应：突然出现难以解释的血流动力学不稳定及皮疹。ECMO联合CRRT在重症肺炎合并严重脓毒症患者中应用逐渐增加，其有利于液体管理、减少利尿药物应用、改善肝肾功能、清除炎症介质等。ECMO与CRRT多种连接方式各有优缺点，在使用前需权衡，以提供最好的脏器支持并带来最小的并发症，运行期间关注注意事项，如：抗凝、并发症预防等。
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郑州大学附属郑州中心医院主任医师，RICU主任，硕士研究生导师，疑难重症感染诊疗中心负责人；中国研究型医院学会危重医学专业委员会委员；中国医药教育协会感染疾病专委会委员；中国康复医学会呼吸康复专业委员会危重症学组委员；中国医学救援协会生命支持技术分会常务理事；河南省医师协会重症医学医师分会委员；河南省呼吸与危重症学会呼吸治疗分会副主任委员；河南省呼吸与危重症学会重症医学分会副主任委员；河南省生物医学工程学会体外生命支持委员会常委；河南省医院协会抗菌药物合理应用管理分会常委；河南省医院协会重症医学分会常委；河南省生物医学工程学会体外生命支持专业委员会常委。- 本文根据“呼吸危重症菁英秀”第七十四期专题视频整理，感谢高延秋教授予以审核。
点击文末【阅读原文】可查看更多“呼吸危重症菁英秀”专题内容。本文仅用于学术内容的探讨和交流，不用于任何商业和推广，亦不作为最终的临床决策。临床实践需根据患者的具体情况选择适宜的处理措施。
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