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作者：李君1，牟向东1，李海潮2，刘新民3
单位：1. 北京清华长庚医院呼吸与危重症医学科；2. 北京大学第一医院呼吸与危重症医学科；3. 北京大学第一医院老年病内科
本文来源：《国际呼吸杂志》2024年第10期
肺孢子菌是常见的机会性致病菌，可引起严重且致命的肺炎，通常被称为肺孢子菌肺炎（PCP）。PCP的全球发病率近50.5万例/年，病死率为42.4%。20世纪期间由于艾滋病的流行，美国PCP的发病率呈增长趋势。随着高效抗逆转录病毒治疗的出现，以及对存在发生PCP危险因素（如CD4+T淋巴细胞计数低于200个/mm3，有口腔念珠菌感染病史、PCP病史）的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染患者进行预防治疗策略的实施，HIV感染患者PCP的发病率和病死率呈下降趋势，但器官移植、糖皮质激素和免疫抑制剂在临床上的广泛应用导致PCP在非HIV感染人群中的发病率呈显著上升趋势。德国的一项多中心、纵向、基于人口学的研究显示，自2014年至2019年共有12445例PCP患者（包括2124例HIV感染患者和10331例非HIV感染患者），HIV-PCP的每年病例数从346例降至331例，而非HIV-PCP的每年病例数从1511例增长至1841例。HIV-PCP患者的病死率为10%~20%，而非HIV-PCP患者疾病进展快，病死率为35%~55%。值得注意的是，有急性呼吸衰竭风险需要入住ICU的非HIV-PCP患者，病死率高达50%以上。
本文将对PCP流行病学和研究热点的演变进行分析，总结PCP的发病机制、危险因素、临床表现和诊疗进展，以及未来进一步研究的可能方向。
1909年，CarlosChagas在黑簇耳狨猴中发现了含有8个孢子的包囊结构，认为是枯氏锥虫生命周期中的某个阶段。1912年，Delanoe夫妇认为此“虫”是一种新型寄生虫，并将其命名为“卡氏肺孢子虫”；从发现肺孢子虫到20世纪80年代末，肺孢子虫一直被广泛认为是一种原生动物。随着肺孢子虫从肺组织中被分离纯化并进行DNA分析的研究进展，人们认识到该“虫”是一种不典型的真菌，最终将感染人类的肺孢子菌命名为“耶氏肺孢子菌”。目前已经确定了肺孢子菌的3种生物体形式：滋养体、包囊和包囊前期，但尚无法明确肺孢子菌的繁殖方式是有性繁殖还是无性繁殖，主要是由于肺孢子菌无法进行体外培养，其生命形式是通过显微镜观察到的。目前关于肺孢子菌的感染机制有2种假说：一是肺孢子菌感染是在儿童时期获得的，当宿主的免疫系统受损时，肺孢子菌通过潜伏感染而重新激活；二是新发感染。PCP患者获得感染的形式并不十分清楚，肺孢子菌在人群中的传播形式也尚未得到明确证实，有待进一步研究。
肺孢子菌所致感染的主要机制是宿主对肺孢子菌的炎症反应。免疫状态不同的宿主在接触肺孢子菌后会发生不同程度的炎症反应，有效的宿主炎症反应可以清除肺孢子菌，但严重的炎症反应则会导致肺损伤。肺孢子菌是一种非典型真菌，进入机体后肺孢子菌滋养体与Ⅰ型肺泡上皮细胞结合，使得肺泡毛细血管屏障通透性增加，Ⅰ型肺泡上皮细胞发生变性和局灶性坏死，基底膜脱落，这些早期变化均发生在炎症反应前，具体机制不明。肺孢子菌感染的宿主分为免疫正常宿主、HIV感染宿主和非HIV感染宿主。（1）免疫正常宿主：在正常人的呼吸道中也可检测到肺孢子菌，但并未发生PCP。具体机制包括：①肺泡巨噬细胞是清除肺内肺孢子菌的主要细胞，通过巨噬细胞甘露糖受体与肺孢子菌表面的糖蛋白A或主要表面糖蛋白相互作用，以及树突状细胞相关性C型植物凝集素1受体与肺孢子菌β-葡聚糖相互作用而启动级联反应，肺孢子菌并入吞噬溶酶体后被降解。②肺泡巨噬细胞氧化爆发反应产物（如超氧阴离子和过氧化氢）对肺孢子菌有直接毒性作用，可能是免疫正常宿主体内清除肺孢子菌的重要机制。③CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞对肺孢子菌的反应处于平衡状态，CD4+T淋巴细胞受肺孢子菌抗原刺激而增殖，并产生γ干扰素（IFN-γ），诱导巨噬细胞募集，巨噬细胞释放IL-8，增强中性粒细胞募集，以攻击病原体；同时，在功能性CD4+T淋巴细胞存在的情况下，CD8+T淋巴细胞发挥抑制肺孢子菌的作用。④B淋巴细胞可产生抗肺孢子菌IgG和IgM抗体，在肺孢子菌感染免疫中发挥作用。免疫正常宿主的机体免疫反应处于动态平衡状态，肺孢子菌所致的轻度炎症反应不造成肺损伤。（2）HIV感染宿主：导致CD8+T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞等功能降低，最终导致免疫缺陷和机会性感染发生。HIV感染患者发生PCP的机制包括：①因CD4+T淋巴细胞缺乏，CD8+T淋巴细胞对肺孢子菌的炎症反应增强，从而导致肺部炎症和弥漫性肺泡损伤。②在HIV阳性患者中，B淋巴细胞和CD4+T淋巴细胞联合激活肺泡巨噬细胞的作用减弱，进而影响肺泡巨噬细胞吞噬和清除肺孢子菌的能力。肺泡巨噬细胞对肺孢子菌的吞噬能力至少降低74%，而当CD4+T淋巴细胞计数低于200个/mm3时会进一步下降；同时，肺泡巨噬细胞杀伤肺孢子菌的能力也减弱，进而导致宿主对肺孢子菌易感和肺孢子菌在肺部的积累。③多形核中性粒细胞可能通过其细胞毒性作用杀伤肺孢子菌并诱发炎症反应，这种免疫反应允许清除真菌而没有呼吸道症状。（3）非HIV感染宿主：使用糖皮质激素是非HIV-PCP发生的重要原因。有研究显示，近82%的PCP患者有糖皮质激素使用史，糖皮质激素以剂量依赖的方式增加PCP的发生风险。糖皮质激素可直接降低和损伤T淋巴细胞（主要是CD4+T淋巴细胞）和B淋巴细胞的功能和绝对数量，抑制自然杀伤细胞的细胞毒性和巨噬细胞的吞噬作用。推测糖皮质激素相关PCP与HIV-PCP的免疫反应机制有相似之处，均以CD4+T淋巴细胞功能受损或数量减少为主要特征，巨噬细胞和CD8+T淋巴细胞在清除肺孢子菌中起主要作用，巨噬细胞、Th1细胞和Tc1细胞与肺孢子菌所致肺损伤相关。CD4+T淋巴细胞主要分化为Th1细胞，通过IFN-γ刺激巨噬细胞极化，进而增强巨噬细胞对真菌的清除能力；同样，自然杀伤细胞和CD8+T淋巴细胞分化为Tc1细胞可能也通过IFN-γ发挥刺激作用；多形核中性粒细胞也可能通过其细胞毒性作用杀伤肺孢子菌并诱发炎症反应。不同之处在于糖皮质激素相关PCP患者巨噬细胞的功能受到糖皮质激素的剂量依赖性抑制，同时B淋巴细胞数量和功能受损，使得特异性IgG和IgM减少，以及T淋巴细胞活化受损。HIV-PCP与非HIVPCP的发病机制见图1。图1 HIV-PCP与非 HIV-PCP的发病机制（A：HIV-PCP；B：非HIV-PCP）
随着高效抗逆转录病毒治疗的出现，HIV-PCP的发病率和病死率均呈下降趋势。研究显示未经治疗的艾滋病患者CD4+T淋巴细胞计数下降，PCP的发病风险会增加，当CD4+T细胞计数从100~200个/mm3降至100个/mm3时，肺孢子菌感染率几乎增加1倍。HIV-PCP患者临床表现为亚急性起病，低热伴进行性呼吸困难，症状持续时间较长（3周），病程整体较轻，影像学表现为双肺肺泡和间质浸润影并累及肺门区域，10%~20%患者入住ICU。
PCP在非HIV感染人群中的发病率呈逐年增长趋势，主要与诊断方法进步、使用免疫抑制剂的患者数量增加，以及未接受肺孢子菌预防性治疗的患者数量增加有关。
非HIV感染但易发生PCP的高危人群主要为自身免疫性疾病、血液系统恶性肿瘤、实体肿瘤、器官移植等免疫功能抑制人群。糖皮质激素是非HIV感染人群发生PCP重要的危险因素之一，但糖皮质激素日剂量、累积剂量与PCP发生风险之间的确切关系并不十分清楚。淋巴细胞减少是预测HIV患者发生PCP的重要指标，但淋巴细胞计数与非HIV感染人群PCP发生风险之间的关系尚不清楚。Li等研究发现在自身免疫性疾病患者中CD3+T淋巴细胞计数<625个/mm3是PCP发生的最强预测因子，而CD4+T淋巴细胞的预测作用不大。在异基因造血干细胞受者、实体肿瘤化疗患者、器官移植和血液系统恶性肿瘤患者中CD4+T淋巴细胞减少对PCP发生具有一定的预测价值。另外，使用其他免疫抑制剂、生物制剂以及合并巨细胞病毒感染时，中性粒细胞减少也是发生PCP的危险因素，见表1。
表1 非 HIV-PCP的发病率和危险因素
注：HIV为人类免疫缺陷病毒；PCP为肺孢子菌肺炎；—为暂无相关数据。相较于HIV-PCP患者，非HIV-PCP患者通常起病较急，表现为发热、干咳、呼吸困难等，症状重、体征轻，多为暴发性病程，几乎所有患者在休息或者活动后均可以出现低氧血症，并迅速进展为呼吸衰竭。非HIV-PCP患者的临床表现不具有特异性，但影像学表现具有重要意义，多表现为弥漫性间质浸润性改变，较少表现为单发或多发结节影、肺上叶浸润影、肺大疱、气胸，HIV-PCP与非HIV-PCP的临床表现、影像学表现与预后比较见表2。需要注意的是，即使胸部X线检查正常，高分辨率CT检查可能会显示有广泛的磨玻璃病变。因此，疑诊PCP时应及时行胸部高分辨率CT检查。
表2 HIV-PCP与非 HIV-PCP的临床表现、影像学表现与预后未经适当治疗的非HIV-PCP患者，病死率高，即使是接受治疗的PCP患者，非HIV感染者的结局通常比HIV感染者更差。目前关于非HIV-PCP患者的治疗方案多来自于对HIV-PCP患者的研究，主要依据疾病严重程度与药物相关不良反应来进行药物选择。甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMX）为PCP患者的一线首选用药，替代治疗方案包括克林霉素联合伯氨喹、喷他脒、阿托伐醌。肺孢子菌对多烯类、三唑类抗真菌药物不敏感，而对棘白菌素类药物的敏感性目前报道并不一致。在HIV-PCP患者中，相关指南推荐糖皮质激素的治疗时机是当患者出现缺氧症状且抗PCP治疗72 h内使用，用药疗程为21 d，而在非HIV-PCP患者中使用糖皮质激素治疗的研究相当有限。Inoue和Fushimi的研究显示在非HIV-PCP患者中，糖皮质激素治疗可显著降低严重呼吸困难患者的病死率，但对中度呼吸困难患者的病死率无显著影响。Huang等的研究显示中位糖皮质激素剂量≥6 mg/(kg·d)是风湿性疾病相关PCP患者院内病死率、30 d病死率和90 d病死率的独立预测因素。目前关于糖皮质激素治疗非HIV-PCP患者的研究多为回顾性、观察性研究，且结果互相矛盾，未来需要进一步开展大样本前瞻性研究。
因缺乏简便易行的疾病预测工具，针对非HIV感染患者，当存在PCP高危因素时应给予预防性治疗，首选药物为TMP-SMX，替代方案为氨苯砜、阿托伐醌、乙胺嘧啶、亚叶酸等，PCP预防应持续至患者不再存在PCP危险因素。研究显示影响非HIV-PCP患者预后的因素包括：①在发病时影响预后的危险因素，如基础疾病控制不好、美国东部肿瘤协作组体力活动状态评分>2分、长期使用糖皮质激素、抗PCP治疗延迟、低白蛋白血症、合并巨细胞病毒感染，以及支气管肺泡灌洗液高中性粒细胞计数等；②治疗过程中影响预后的危险因素，如休克、需要大剂量糖皮质激素治疗、呼吸衰竭、需要机械通气、ARDS等。但这些研究具有研究人群局限性、样本量小等特点。伴随糖皮质激素等免疫抑制剂的广泛使用，近期研究显示非HIV-PCP患病人群正在由血液系统疾病患者向非血液系统疾病患者转变，面对疾病组成人群的转变，目前缺乏较为系统的非HIV-PCP预后研究，也缺乏具有代表性的预测指标，因此有必要进一步开展预后研究。2. 糖皮质激素使用与非HIV-PCP发生发展的关系在确诊为PCP后，糖皮质激素在HIV感染患者中的应用已经得到肯定，《美国成人和青少年HIV机会性感染预防和治疗指南》建议，对于满足未吸氧条件下，PaO2<70 mmHg（1 mmHg=0133 kPa）或肺泡-动脉血氧分压差≥35 mmHg的中重度PCP患者，应在抗PCP治疗72 h内使用糖皮质激素。而在非HIV-PCP患者中缺乏干预试验，回顾性研究结果也相互矛盾，目前没有公认的指南明确推荐糖皮质激素作为常规用药。因此需要在非HIV-PCP患者中进行糖皮质激素治疗PCP的临床试验，筛选出哪些人群真正从中受益。除了糖皮质激素的治疗作用，在发生PCP前使用糖皮质激素是否对非HIV-PCP发生发展有影响?在一项关于非HIV-PCP患者的回顾性研究中，高达82%的患者在诊断PCP前接受了糖皮质激素治疗，糖皮质激素与PCP的发生密切相关。既往研究还发现突然停止或逐渐减量糖皮质激素可能会加重非HIV-PCP患者的呼吸道症状和低氧血症，停用糖皮质激素与非HIV-PCP发生的关系目前并不明确。因此进行相关研究、探索相关机制，有希望为“非HIV-PCP患者起病更急、进展更迅速、病死率更高”这一问题的解释提供重要依据。3. 从“TMP-SMX”防治策略向创新药物研发转变困难非HIV-PCP患者病情较重，预防性使用TMP-SMX具有重要意义，把握好用药时机非常重要。目前虽已确定某些疾病状态下应予以预防性治疗，但是仍存在预防性使用TMP-SMX不及时的问题，这需要在不同临床亚专科进行推广，加强预防。另外，存在即使药物使用及时，部分患者的预后仍然较差的问题，因此摸索真正从TMP-SMX预防中获益的人群是改善非HIV-PCP群体预后的重要举措。TMP-SMX是PCP的一线治疗药物，其他药物如克林霉素联合伯氨喹、阿托伐醌、氨苯砜、喷他脒等治疗效果有限。当存在磺胺药物过敏、治疗效果不佳时，新型的、可替代“TMP-SMX”的有效药物无疑是非常必要的，但目前缺乏新型治疗药物。之所以药物研发进展缓慢，是由于肺孢子菌无法在体外进行培养，有待未来制作出适合培养肺孢子菌的培养基，用于研究其结构组成，进而开发新型药物。
随着抗HIV治疗效果的显著提升，HIV患者发生PCP的病死率已经显著下降，但威胁仍存，而非HIV感染的免疫功能抑制患者的高PCP病死率正越来越受到关注。目前在PCP研究方面存在以下问题，制约对其治疗效果的进一步提升：①肺孢子菌的体外培养基和动脉模型制作方法亟待提升，以为深入研究提供更好的条件；②非HIV-PCP患者高病死率的原因并不十分清楚，而对HIVPCP治疗具有良好效应的糖皮质激素在非HIV-PCP治疗中的效果并不确定，因此需要强化相关机制研究，为提升治疗效果探索新的思路；③对HIV-PCP具有明确预测价值的CD4+T淋巴细胞数量在非HIV感染患者中并不能很好地预测PCP的发生，需要结合机制研究寻找新的预测指标，以便早期识别高危患者中的易感者；④如何合理提升PCP的预防效果在HIV感染和非HIV感染患者中均具有一定的现实意义，值得进一步的探索和明确方案。
参考文献略
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