来势汹汹的发热：发热伴多器官功能障碍综合征1例

前言

恙虫病（Scrub typhus，ST）是一种由恙虫病东方体引起的发热性疾病，主要发生在包括中国在内的亚太地区，尤其是中国西南地区^[1]。临床表现为发热、头痛、虚弱和结痂。

严重者可出现致命性多器官功能障碍（multiple organ dysfunction，MODS），如急性呼吸窘迫、肝炎、肾衰竭、心肌炎、脑炎和中枢神经系统受累^[2]。

恙虫病的诊断以临床体征和血清学诊断为基础，需要配备齐全的实验室和技术技能，在疾病急性期敏感性较低。多西环素是治疗恙虫病的首选药物。合并严重并发症的恙虫病推荐静脉注射多西环素或多西环素联合阿奇霉素静脉注射。

宏基因组学二代测序（metagenomics next generation sequencing, mNGS）技术不依赖于传统微生物学培养，可直接对样本中的核酸进行高通量测序，通过与数据库进行比对分析，得到病原微生物结果，对于新发、罕见、疑难感染性疾病，以及免疫缺陷患者，二代测序能显著提高病原体的检出率^[3]。

我们报告一位73岁的女性，主要表现为持续发热、头痛、血小板减少及急性肾损伤，合并呼吸衰竭、心肌损伤及神经系统症状，病情危重，入院后迅速进展为MODS。回溯病史患者发病前曾前往海南旅游，高度怀疑恙虫病。

其血液mNGS回报为恙虫病东方体，故临床诊断为重症恙虫病，经莫西沙星联合米诺环素及生命支持治疗后，患者病情改善，门诊随访已恢复。对于合并多系统损害的危重发热患者，mNGS可协助早期诊断。

病例经过

主诉：患者李某某，女，73岁，主因“发热8天”于2024.1.5收入院。

现病史：患者8天前出现发热，Tmax 38.8℃，伴头晕、头痛，伴寒战，无咳嗽、咳痰、胸闷、气短，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻、腹胀，无尿频、尿急、尿痛；

就诊社区医院，查血常规：WBC 4.13*10^9/L，EOS 0↓，Hb 126g/L，PLT 115*10^9/L，CRP 34mg/L↑，抗肺炎支原体抗体IgM、甲流抗原均阴性，患者自行服用布洛芬2#未见症状好转。

4天前就诊另一家社区医院，查血常规：WBC 5.75×10^9/L，EOS 0，Hb 118g/L，PLT 77×10^9/L↓，CRP 54.7mg/L↑，胸部CT平扫：两肺结节，部分炎性结节可能；少量心包积液，动脉粥样硬化，予头孢口服（具体不详）3天后未见好转，Tmax 39.6℃。

3天前出现两侧上眼睑水肿，1天前出现纳差、无尿，就诊我院急诊，查血常规：WBC 10.63×10^9/L↑，NE 9.14×10^9/L↑，EOS 0↓，Hb 122g/L，PLT 72×10^9/L↓，CRP 125.1mg/L↑，

心肌损伤标志物：hsTnI 16.6pg/mL↑，血生化：ALT 67U/L↑，AST 114U/L↑，LDH 496U/L↑，α-HBD 353U/L↑，CRE 121umol/L↑，eGFR 38.33，Na 126mmol/L↓，

凝血：D-dimer 8028ng/mL↑，血气（未吸氧）：pH 7.472↑，pCO2 27.4gmmHg↓，pO2 63.2mmHg↓，氧合指数：301mmHg；

予厄他培南1g*1抗感染+艾司奥美拉唑40mg*1抑酸，患者体温仍无明显下降。现患者为进一步诊治收住我科。自发病以来，患者精神、饮食、睡眠查，大便干燥、排便困难，体重无明显变化。 

既往史：强直性脊柱炎30余年，未规范诊治；双下肢静脉曲张10余年；高血压3年，收缩压最高150mmHg，目前口服络活喜5mg qd，血压控制在120/80mmHg。

无肝炎病史及其密切接触史，无结核病史及其密切接触史，无手术史，无外伤史，无血制品输注史，否认药物过敏史，否认食物过敏史，预防接种史不详。 

个人、月经、家族史：原籍出生，无外地久居史，无血吸虫病疫水接触史，无地方病或传染病流行区居住史，无毒物、粉尘及放射性物质接触史，生活较规律，无缺乏体力活动等不健康生活习惯，有10余年不规律吸烟史，已戒烟30年，有50年社交性饮酒史，未戒酒，无冶游史，无性病史。

适龄结婚，育有2女，家庭和睦，配偶体健。无家族性遗传病，无家族性传染病史，无冠心病早发家族史，无高血压家族史，无糖尿病家族史。 

入院查体：体温：38.0℃脉搏：94次/分 呼吸：20次/分 血压：97/57mmHg。神清，全身浅表淋巴结无肿大，左前胸可见一焦痂样改变（图1），双肺呼吸音清，未闻及杂音，心律齐，心率94次/分，未闻及杂音，腹部平坦，无肠型，无蠕动波，腹式呼吸存在，腹壁静脉无曲张，无手术瘢痕，无疝，腹壁柔软，无压痛，腹肌无紧张，无反跳痛，Murphy征阴性，肝脏未触及，脾脏未触及，腹部无包块，肝浊音界存在，肝上界位于右锁骨中线第5肋间，移动性浊音阴性，双侧肾区无叩痛，肠鸣音正常，4次/分，无气过水声，血管无杂音。

图1 患者发病不同时间前胸焦痂的变化A 2024年1月5号入院时发病8天，B 2024年1月15号出院前发病18天，C 2024年2月27日随访结痂脱落

初步诊断：1.发热待查；2.强直性脊柱炎；3.双下肢静脉曲张；4.高血压病（1级，中危）。

入院后完善化验检查：

常规化验：血常规：白细胞计数11.17→10.09×10^9/L↑，中性粒细胞绝对数9.3→7.49×10^9/L↑，血红蛋白含量113→108g/L↓，血小板计数77→68×10^9/L↓。

生化21：丙氨酸氨基转移酶76U/L↑，天门冬氨酸氨基转移酶121U/L↑，乳酸脱氢酶503U/L↑，α-羟丁酸脱氢酶363U/L↑，尿素10.2→9.4mmol/L↑，肌酐124→104umol/L↑，估算肾小球滤过率37.21，尿酸439umol/L↑，钠123.7mmol/L↓。

外周血细胞形态学分析：中性杆状25%，中性分叶46%。DIC全项：凝血酶原时间13s↑，活化部分凝血活酶时间41.9→46.7s↑，D-二聚体8363→5009ng/mL↑。

B型钠尿肽109pg/mL↑，高敏肌钙蛋白I 30.2pg/mL↑。甲功：低T3综合征。动脉血气（吸氧：4L/min）：pH 7.452↑，pCO2 28.7mmHg↓，pO2 59.2mmHg↓，氧合指数：161mmHg。外周血细胞形态学分析：中性分叶17%，淋巴细胞74%。

肿瘤相关：肿标筛查 人附睾蛋白4 311pmol/L↑。铁蛋白1564ng/mL↑。

感染相关：CRP：136.5→93.5→61.9mg/L，降钙素原：0.93ng/ml，红细胞沉降率：58mm/h。感染三项：肺炎衣原体抗体2.55，嗜肺军团菌抗体IgM(LP1-7) 3.35。结核感染T细胞检测阴性。

呼吸道病原核酸、感染四项、肺炎支原体抗原、甲乙流抗原、新冠核酸、HAV、HEV抗体、EBV-DNA未见明显异常。抗EB病毒衣壳抗原IgG抗体：150U/mL↑，抗巨细胞病毒IgG抗体：101U/mL↑。血培养（双侧需氧菌+厌氧菌）未见明显异常。

免疫相关：免疫8：免疫球蛋白IgM 4.68g/L↑，补体C3 0.85g/L↓，补体C1q 333mg/L↑。血清蛋白电泳：白蛋白52.3%↓，α1球蛋白9%↑，γ球蛋白19.7%↑。

免疫固定电泳(血)：IgMλ型M蛋白(血)极弱阳性(+)↑。肾小管三项(肾内)：尿视黄醇结合蛋白1.58mg/L↑，β2微球蛋白（尿）15974.38ug/L↑，尿N-乙酰β-D氨基葡萄糖苷酶定量12.23U/L↑。

T/B/NK淋巴细胞亚群检测：T淋巴细胞绝对计数778/uL↓，CD4+T淋巴细胞绝对计数386/uL↓，B淋巴细胞绝对计数76/uL↓，总淋巴细胞绝对计数1110/uL↓。抗dsDNA抗体、HLA-B27、免疫固定电泳（尿）、自身抗体谱、抗肾小球基底膜抗体、AnuA、ESR、抗磷脂酶A2受体抗体未见明显异常。

检查：胸部CT平扫：双肺炎症，建议治疗后复查，双侧胸腔积液，双侧胸膜增厚，邻近肺组织压迫性肺不张，心包积液，纵隔小淋巴结。肺灌注SPECT/CT：未见典型急性肺栓塞征象；

左肺血流灌注减低区，考虑肺内病变所致；双肺炎症；双侧胸腔积液。心电图未见明显异常。甲状腺彩超：甲状腺及颈部淋巴结 甲状腺双叶多发囊性及囊实性结节，大者TI-RADS 3 双侧颈部多发淋巴结，部分肿大。

常规超声心动图：升主动脉增宽 肺动脉内径增宽 左房扩大 室间隔基底段增厚 主动脉瓣轻度反流 二尖瓣、三尖瓣少量反流 左室舒张功能减退。彩超.泌尿系：右肾囊肿。

彩超.肝胆胰脾：脂肪肝。妇科彩超检查(经阴道)：子宫萎缩内膜增厚疏松不均。血管彩超：双侧上肢动脉未见明显异常，双侧上肢静脉未见明显栓塞表现。

诊疗经过：

患者老年女性，急性病程，发热起病，病程中出现头晕、头痛、寒战、两侧上眼睑水肿、纳差、无尿，追溯病史患者发病前有海南海口旅居史（见图2），查体胸前近腋窝处可见焦痂样皮损（图1）；

化验检查提示WBC、NE、CRP高，PLT低，伴肾功能损伤、转氨酶升高，伴多器官功能不全，合并肾损伤、肝功能异常、凝血功能异常，头孢类、厄他培南等β内酰胺类抗感染治疗无效。

图2 患者胸部CT表现：双肺多发炎症，双侧胸腔积液

图3  患者海南地区旅居路线图

结合流行病学史、临床表现及化验检查，需警惕恙虫病可能，考虑恙虫病可能性大。患者血小板明显减低，合并肾损伤，还需鉴别流行性出血热可能性，完善病原学检测（血清学检测及分子生物学检测）协助诊断。

治疗上起始予莫西沙星0.4g每日1次静脉输液联合米诺环素100mg每12小时1次口服治疗。患者查动脉血气示I型呼吸衰竭，予面罩吸氧以改善氧合。

入院查D-dimer升高明显，结合血气分析提示I型呼吸衰竭，需警惕肺栓塞可能性，予低分子肝素6000IU qd皮下注射预防性抗凝治疗，并完善肺灌注SPECT除外肺栓塞。

患者近期尿量明显减少，查BUN及肌酐明显升高，存在进行肾损伤，追溯病史患者近期入量明显减少，考虑存在肾前性因素所致急性肾损伤。

此外，重症恙虫病合并肾损伤，流行性出血热亦可以出现肾损伤，需警惕原发疾病所致肾损伤可能性。故予补液、利尿、多巴胺持续泵入改善肾脏血液循环等治疗。

患者TNI升高，心肌损伤、重症感染等因素，动态监测其变化，并请心内科会诊协助评估病情。患者电解质示血钠、血钾等电解质紊乱，予补液、补充电解质等维持水电解质平衡治疗。

患者血培养回报阴性，但经过莫西沙星联合米诺环素治疗后体温高峰呈下降趋势。1.9血NGS回报：恙虫病东方体（序列数27），结合临床表现、流行病学及治疗反应，支持恙虫病诊断。1.10患者送检的恙虫病IgM及IgG均阳性，流行性出血热抗体回报阴性。考虑重症恙虫病诊断基本明确。

经莫西沙星联合米诺环素抗感染治疗后，患者生命体征平稳，体温已降至正常，不适症状均较前好转，肾功能较前改善，心肌酶下降，氧合情况改善，故改为米诺环素口服治疗。

1.18患者好转出院，出院时胸前焦痂情况见图1b。出院后患者感染科门诊随诊。一般情况明显改善，2.27日门诊随访时，患者前胸焦痂已经脱落（图1c）。

确定诊断：1.重症恙虫病；2.急性肾损伤；3.低纤维蛋白原血症；4.I型呼衰；5.低蛋白血症；6.急性肝损伤；7.右肾囊肿；8.脂肪肝；9.子宫内膜增厚；10.强直性脊柱炎；11.双下肢静脉曲张；12.高血压病（1级，中危）；13.甲状腺结节。

案例分析

临床案例分析：

患者为老年女性，发热起病，伴感染中毒症状，伴头晕、头痛等神经系统症状，化验检查提示WBC、NE细胞升高，PLT明显减低，CRP等炎症指标高，伴肾功能损伤、转氨酶升高、心肌酶升高，血气分析提示呼吸衰竭，考虑其存在多系统受累、多器官功能障碍，入院考虑发热待查。其发热原因需要考虑感染性疾病、风湿免疫系统疾病等可以引起多系统受累的疾病。

在感染性疾病中，可以表现为发热伴血小板减少、肾损害的疾病需要鉴别流行性出血热、恙虫病、立克次体感染等疾病可能性。在追溯患者近期的旅居史，近期曾去海南旅行，且查体发现焦痂，临床上高度怀疑恙虫病可能性。

并完善感染相关病原学检测，传统病原学检测包括血培养、呼吸道病原体核酸检测、结核感染T细胞检测、新冠核酸等检测，均未回报阳性结果。送检的恙虫病抗体、流行性出血热抗体在早期亦未回报有诊断倾向的结果。

对于感染性疾病，其病原学对于治疗方案的选择至关重要。结合病程中对β内酰胺类治疗效果差，初始治疗选择喹诺酮类及四环素类抗感染治疗。风湿免疫系统疾病中，可以引起多系统受累的疾病需要鉴别血管炎、系统性红斑狼疮等可能。

完善免疫相关检查其标志性自身抗体未见明显异常，风湿免疫性疾病的证据不充足。患者在入院时早期完善血NGS，NGS回报恙虫病东方体，而在其后2天，血清学抗体回报恙虫病抗体阳性，支持重症恙虫病的诊断。在经过包含四环素的治疗方案后，患者临床明显改善。出院后随访各项指标及体力已经恢复正常。

恙虫病是由恙虫病东方体所致的急性自然疫源性疾病。在我国东南沿海及西南地区发病率较高。临床表现为发热、焦痂或溃疡、局部淋巴结肿大及皮疹，可导致多脏器功能受累，但同时并发呼吸衰竭、急性肾损伤、肝功能损伤、凝血功能障碍的重症恙虫病相对少见。

在北方地区发病率相对南方少，临床医师对其认识尚不充分，询问病史及查体不够细致，加之重症恙虫病的表现危重，早期易误诊，部分老年患者因得不到及时救治导致多脏器功能不全，甚至死亡。

部分地区医院无法行恙虫病抗体检测，在这种情况下，早期进行mNGS检测有助于早期做出正确的临床诊断，从而改善预后。

检验案例分析：

恙虫病一种节肢动物传播的疾病，病原体为恙虫病东方体，其是严格的细胞内寄生菌，呈棒状或双球状，革兰染色呈阴性，可感染多种宿主细胞。

由于恙虫病东方体引发的斑疹伤寒症状与其他病原微生物（如钩端螺旋体、登革病毒、伤寒沙门菌等）引起的急性发热性疾病症状十分相似，发病早期做出正确的临床诊断存在一定的难度。目前常用的恙虫病的诊断方法主要分为血清学检测和分子生物学检测。

血清学检测包括外斐氏反应、补体结合试验、间接免疫荧光分析、酶联免疫吸附试验等检测方法^[4]。间接免疫荧光分析法被认为是诊断恙虫病的“金标准”，但此方法需要配备齐全的实验设施以及经验丰富的检测技术人员，其结果可能存在一定的主观性，操作过程繁琐，不利于临床上的早期诊断。

而且血清学检测依赖抗体滴度，通常恙虫病患者在感染1周后血清中方可检测到明显的IgM或IgG抗体滴度，使其对于本病诊断的时效性稍显不足。

近年来，随着分子生物学的飞速发展，越来越多的分子生物学技术应用到了恙虫病病原体的检测中。包括PCR法、环介导等温扩增法、重组酶聚合酶扩增法、宏基因组下一代测序（mNGS）等方法^[5]。检测标本的选择以恙螨叮咬后的焦痂最适宜，其内存在大量病原体，也可通过选择血液标本。

在本例患者中，血中NGS先回报恙虫病东方体阳性，而随后的2天血清学抗体的结果回报阳性。对于危重的感染患者，其临床表现不典型时，血NGS可以协助早期诊断以改善预后^{[6, 7]}。

知识拓展

恙虫病的病理生理学特征是播散性血管炎，可能与立克次体的毒素相关。患者被感染立克次体的恙螨幼虫叮咬，立克次体由伤处直接或经淋巴管进入血循环，随后引起皮肤、肝脏、大脑、肾和肺等器官的血管损伤，导致全身器官病变，部分进展为重症恙虫病^[8]。

恙虫叮咬处会出现组织增生，典型表现为焦痂，并伴随局部淋巴结肿大。血管内皮损伤常常累及多处器官，可导致弥漫性血管内凝血（DIC）、血小板减低、肺水肿、肾功能损伤、休克、肝功能异常、脑膜脑炎等表现。

早发现、早治疗可以避免部分患者进展为重症恙虫病。对于急性发热患者发现皮肤焦痂，需高度怀疑恙虫病感染，但焦痂的部位常常位于腋窝、腹股沟等处^[9]，查体时注意不要遗漏。在临床上主要以血清学检测作为诊断手段，其中酶联免疫吸附法、间接免疫荧光分析法在其诊断中应用较多。

在没有典型焦痂的情况下，若抗体检测阳性，且四环素等药物治疗有效，复查血清学检查结果转阴，也需要考虑本病的可能性。随诊分子生物学的发展，PCR检测、NGS检测等也更多的用于本病的诊断，其不依赖于抗体滴度，在病程早期即可得出阳性结果。

重症恙虫病的诊断：对于恙虫病患者，当患者符合以下1项即可诊断为重症恙虫病^[10]：

(1)中枢神经系统：意识改变、抽搐、脑出血或脑梗死；

(2)呼吸系统：胸部X线片或CT显示双肺浸润，并具有下列至少1项：氧合指数≤250 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，呼吸频率≥30次/min，或需要机械通气；

(3)心脏：心肌炎、心肌缺血或新发的心律失常；

(4)肾脏：血肌酐≥177 μmol/L；

(5)感染性休克：收缩压<90 mmHg，或较基础值下降>40 mmHg，且除外其他原因；

(6)消化道出血(无消化性溃疡基础)；

(7)死亡。

治疗：传统的治疗用药是使用氯霉素和四环素，但有研究结果表明多西环素的效果更优。故首选多西环素治疗恙虫病。对于轻症患者口服多西环素，疗程为7 d。合并严重并发症的恙虫病推荐静脉注射多西环素或多西环素联合阿奇霉素静脉注射^[11]。

案例总结

本例患者为老年女性，主要以发热起病，伴感染中毒症状，化验检查提示WBC、NE细胞升高，PLT明显减低，CRP等炎症指标高，首先需要考虑感染性疾病。在外院先后头孢类、碳青霉烯类治疗效果欠佳。

来诊至我院时完善化验提示合并肾功能损伤、转氨酶升高、心肌酶升高、呼吸衰竭，该患者存在多系统受累，以发热待查收入院。

发热原因需要考虑感染性疾病、风湿免疫系统疾病、血小板减少性紫癜等可以引起多系统受累的疾病，其突出表现为血小板减少、肾损伤，高度警惕流行性出血热、发热伴血小板减少综合征（SFTS）、伤寒、血小板减少性紫癜、血管炎等可能性。

在仔细询问病史及查体时发现，患者久居内蒙古，发病前曾去海南旅游，需警惕特殊病原体感染可能性。查体发现左前胸可见一枚焦痂，结合其临床表现，需要高度警惕恙虫病可能性，追问病史患者不能回忆起蚊虫叮咬史。

为明确病原学诊断，完善包括血培养、NGS、恙虫病病抗体、流行性出血热抗体在内的多种检测。起始治疗给予喹诺酮类联合四环素类治疗，患者症状及化验检查结果改善。其后血NGS回报恙虫病东方体，而血清抗体结果晚于NGS结果也回报阳性，至此重症恙虫病诊断基本明确。

在北京冬季恙虫病并不常见，患者在入院前辗转就诊于多家医院及科室均未发现胸前焦痂，亦未重视患者近期旅居史。患者合并多系统受累，临床表现不典型，其病情进展迅速，早期诊断及早期治疗对于改善预后十分重要。

在北京地区仅有友谊医院可完善此项抗体检测，检测NGS在本例患者早期诊断上起到重要作用。目前恙虫病的治疗主要为四环素类，以多西环素的临床证据及效果最为确切，但在我们医院无多西环素，故选择米诺环素口服。

本案例提示我们，在感染性疾病的诊治过程中需要注重病史尤其流行病学史询问，仔细查体，注意避免遗漏重要阳性体征。合理开展病原学检测，但不能全部过分依赖于检验检查结果。

在临床抗感染治疗效果不佳时，应再次考虑其诊断尤其病原学诊断，调整经验性抗菌药物种类。在获得病原学后，尽早从经验性抗感染治疗转为目标性抗感染治疗。

专家点评

点评专家：高燕 北京大学人民医院感染科主任医师

恙虫病又名丛林斑疹伤寒，是由恙虫病东方体引起的急性自然疫源性传染病，临床表现以发热、焦痂或溃疡、局部淋巴结肿大及皮疹为主，可导致多脏器功能受累。

本文报道1例经传统病原学检测方法及新兴病原学检测方法明确诊断的重症恙虫病1例，入院时存在低血压，其合并呼吸衰竭、急性肾损伤、心肌损伤、凝血功能异常、肝损伤。经过临床医师的细致问诊及查体发现蛛丝马迹，临床与微生物室沟通协助早期病原学诊断。最终经治疗后患者化险为夷、转危为安。

但整个治疗过程也存在不足之处，比如早期一些医务人员对恙虫病认识不足、询问病史及查体不够仔细、缺乏相应的特异性的实验室检查方法。通过该病例的学习，提高临床医师对本病的认识，加强临床与微生物室之间的联系，将检测结果与临床紧密连接，做到早期精准病原学诊断，改善患者预后。

参考文献

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