【论著】含德拉马尼方案治疗我国耐多药和利福平耐药肺结核患者的阶段性不良反应临床分析

学术 2024-07-31 16:51 北京

作者：高孟秋高静韬马晓格舒薇杜鹃梁瑞霞吴桂辉裴异严晓峰蔡青山吕康言蔡翠吴于青李秀杰刘群群金龙仵倩红熊瑜李明武周莹荃邝浩斌王霞芳任斐陈晓红耿书军周勇沙巍杨国立王华占颖刘宇红李亮

第一作者单位：首都医科大学附属北京胸科医院结核二科；首都医科大学附属北京胸科医院北京市结核病胸部肿瘤研究所中国疾病预防控制中心结核病防治临床中心

通信作者：李亮，首都医科大学附属北京胸科医院北京市结核病胸部肿瘤研究所中国疾病预防控制中心结核病防治临床中心

引用本文: 高孟秋, 高静韬, 马晓格, 等. 含德拉马尼方案治疗我国耐多药和利福平耐药肺结核患者的阶段性不良反应临床分析 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(7) : 638-646. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240229-00117.

摘要

目的

探讨含德拉马尼方案治疗耐多药和利福平耐药肺结核（MDR/RR-PTB）患者24周治疗过程中药物不良反应发生的特点。

方法

前瞻性多中心研究。2020年6月至2023年6月，在全国26家结核病医疗机构纳入符合条件的MDR/RR-PTB患者608例，其中男364例，女244例，年龄39.6（19.0~68.0）岁。给予含德拉马尼的化疗方案进行治疗，全程密切督导患者服药，监测并记录治疗过程中发生的所有不良反应，通过描述性分析评价不良反应发生的临床特点，用χ²检验及多因素logistic回归分析QTcF（采用Fridericia公式校正的QT值）间期延长的相关影响因素。

结果

纳入本研究的608例患者在24周治疗期间内共有325例（53.5%）报告了710例次不良反应。发生频率最高的前6位依次是血液系统损害（143例，23.5%）、心电图QT间期延长（114例，18.8%）、肝毒性（85例，14.0%）、胃肠道反应（41例，6.7%）、周围神经病（25例，4.1%）、精神障碍（21例，3.5%）。心电图QT间期延长大多发生在距首次服药的第12周，其中严重不良反应21例（3.5%）。精神障碍患者7例（1.2%），其中严重精神障碍者有2例（0.3%）。

结论

含德拉马尼方案阶段性治疗MDR/RR-PTB患者的安全性总体良好，不良反应发生率与国外研究相当。研究发现我国患者人群中QT间期延长的发生率高于国外的相关报道，提示在使用含德拉马尼等可能引起QT间期延长的药物时要加强心电图的监测。

耐多药结核病（multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）以及利福平耐药结核病（rifampin-resistant tuberculosis，RR-TB）是我国及全球结核病防治的重要难题之一。世界卫生组织（world health organization，WHO）《2023年全球结核病报告》显示，2022年全球估算新发MDR/RR-TB病例约41万例，治疗成功率63%；我国是MDR-TB高负担国家，每年新发MDR/RR-TB病例3万例，治疗成功率仅为51%^［^1］。积极推广、合理使用新型抗结核药物是提高MDR/RR-TB治疗效果的有效手段。

德拉马尼（delamanid，Dlm）是近年上市用于治疗MDR/RR-TB的新型药物之一，对结核分枝杆菌耐药菌株表现出有效的体外和体内活性^［^2］，它的全新作用机制为MDR/RR-TB患者带来了更多治愈的希望^［^3］。德拉马尼于2014年由欧洲药品管理局有条件地批准上市^［^4］，2018年3月在我国获得批准上市。2019年，WHO《耐药结核病整合版治疗指南》^［^5］和我国《中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识（2019年版）》^［^6］中，德拉马尼进入C组推荐药物。目前国内对于德拉马尼的相关研究数据还相对较少，并且大多为个案报道。本研究为我国德拉马尼上市后首次开展的多中心、大规模、观察性研究，动态监测并分析了我国608例应用含德拉马尼方案的耐多药和利福平耐药肺结核（multidrug-resistant and rifampicin-resistant pulmonary tuberculosis，MDR/RR-PTB）患者24周内的不良反应发生情况，旨在为德拉马尼在我国患者人群的安全使用提供临床经验和参考依据。

对象与方法

一、对象

2020年6月至2023年6月，以北京胸科医院为组长单位的全国26家结核病医疗机构收治的、符合入组条件的MDR/RR-PTB患者。

纳入标准：（1）有实验室诊断依据的MDR/RR-PTB患者；（2）年龄18~65岁；（3）尚未开始耐多药治疗，或已经开始治疗但当前方案效果不佳，需要进一步加强治疗；（4）按照WHO《耐药结核病治疗整合版指南》及《中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识（2019年版）》相关原则，根据药敏结果及既往治疗史加入德拉马尼才能够组成有效治疗方案；（5）无呼吸衰竭、心功能不全病史及有临床意义的心律失常表现，心电图QTcF（采用Fridericia公式校正的QT值）<450 ms；（6）在治疗、随访期间能够按照研究项目要求服药，完成治疗监测，及时向负责医生报告不良反应；（7）签署知情同意书。

排除标准：（1）对德拉马尼、甲硝唑、替硝唑等硝基咪唑类及吡咯类药物、或任何辅料有过敏史；（2）血清转氨酶升高≥3倍参考值上限或总胆红素升高≥2.5倍参考值上限，血清白蛋白<28 g/L，重度肾功能损伤；（3）正在服用CYP3A4强诱导剂类药品；（4）孕妇或可能妊娠的妇女；（5）近3个月内参加其他未上市新药临床试验者；（6）已知先天性QT间期延长或患任何可延长QT间期的疾病或QTc≥500 ms；（7）症状性心律失常病史或患有临床意义的心动过缓；（8）任何可诱发心律失常的心脏疾病；（9）电解质紊乱；（10）正在服用已知可延长QT间期的其他非抗结核药物。

本研究在26家结核病定点医院共纳入611例符合纳入标准的MDR/RR-PTB患者，其中3例患者纳入后未服药退出，共608例患者接受含德拉马尼方案治疗。男364例（59.9%），女244例（40.1%），平均年龄39.6（19.0~68.0）岁；其中474例（78.0%）患者完成24周德拉马尼治疗；134例（22.0%）患者因故未完成24周治疗，包括88例（14.5%）患者因出现严重不良反应或自愿退出、41例（6.7%）患者失访、5例（0.8%）患者死亡。

本研究经首都医科大学附属北京胸科医院医学伦理委员会批准［批号：（2020）年临审第（09）号］，所有患者签署知情同意书。

二、方法

本研究为前瞻性多中心、大规模、观察性研究。

1.抗结核治疗方案：由德拉马尼和背景方案组成。背景方案按照WHO及我国相关指南，根据患者药敏试验结果、既往抗结核治疗史、药物耐受性等因素制订，并由项目专家组最终审核确定。德拉马尼的推荐剂量为口服100 mg（即2片）/次、2次/d，连续服用24周。如漏服德拉马尼，应立即补服；如果接近下一剂的服用时间，则无须补服，直接按照计划服用下一剂，在24周后按照口服100 mg/次、2次/d的服用方法补足，累计用药量为672片。

2.抗结核治疗疗程：含德拉马尼方案的强化期疗程为24周，完成强化期治疗后，停用德拉马尼，继续背景方案治疗。完成强化期治疗且强化期治疗结束时痰培养阴性，之后至少连续5次痰培养阴性，每次痰培养间隔时间不少于4周，且当月痰涂片为阴性，则可结束治疗，判断治愈。如强化期治疗结束后无连续3次痰培养结果，则需治疗满18个月，在没有治疗失败证据（影像学进展、临床症状进展）则判为完成治疗，并结束疗程。故本研究方案的总疗程为11~18个月。

3.不良反应监测：本研究项目要求对每例纳入的患者于基线期（使用含德拉马尼方案前1周内）和治疗后的第2、4、8、12、16、20、24周进行治疗监测并记录患者临床表现变化及不良反应发生情况。监测项目包括：痰涂片、痰培养、菌种鉴定、药敏试验、肝肾功能、血常规、尿常规、血电解质（钾、镁、钙等）、甲状腺功能，胸部影像学、心电图、临床症状及体重、听力视力情况。本研究按照DAIDS 2017.V2.1分级标准^［^7］，将不良反应严重程度按照1~5级进行分级，将3级及上的不良反应定义为严重不良反应。

4.资料收集：本研究项目使用《含德拉马尼方案治疗耐多药结核病的安全性与有效性研究项目信息管理系统》对患者治疗期间的临床数据进行收集，各单位信息录入负责人及时、准确地将本研究单位数据填入信息管理系统，组长单位定期进行数据检查，保证数据质量。

三、统计学分析

本研究采用SPSS 25.0统计学软件对数据进行处理分析。研究分析患者24周强化期治疗期间（服用德拉马尼阶段）的不良反应，计数资料以率或构成比（%）表示。数据之间比较使用t检验，采用χ²检验、多因素logistic回归模型分析相关影响因素，均以P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、研究对象基本情况

1.一般情况：608例患者中，体重指数（BMI）<18.5 kg/m²的患者176例（28.9%）；纳入MDR-TB患者共236例（38.8%），RR-TB患者204例（33.6%），前广泛耐药结核病（指异烟肼、利福平同时耐药，或利福平耐药前提下，出现任一氟喹诺酮类药物耐药或任一注射剂耐药）患者148例（24.3%），广泛耐药结核病（指至少同时对异烟肼和利福平耐药外，还对任何喹诺酮类药物耐药，以及3种二线注射类药物：卷曲霉素、卡那霉素、阿米卡星中的至少1种耐药）患者20例（3.3%）；合并肺外结核患者58例（9.5%）；合并糖尿病患者220例（36.2%）。

2.用药情况：所有患者均服用了德拉马尼，治疗方案中药物应用情况见表1。其中16例（2.6%）患者使用了3种背景药物，299例（49.2%）患者使用了4种背景药物，236例（38.8%）患者使用了5种背景药物，47例（7.7%）患者使用了6种背景药物，7例（1.2%）患者使用了7种背景药物，3例（0.5%）患者使用了8种背景药物。

二、24周强化期治疗期间（服用德拉马尼阶段）不良反应总体情况

608例患者中，325例患者（53.5%）发生了≥1次的不良反应，其中43例患者（7.1%）发生了严重不良反应。患者治疗期间发生较多的不良反应依次为血液系统损害143例（23.5%）、心电图QTcF间期延长114例（18.8%，定义为QTcF≥500 ms或较基线QTcF延长≥60 ms）、肝毒性85例（14.0%）、胃肠道反应41例（6.7%）、周围神经病25例（4.1%）、精神障碍21例（3.5%），见表2。5例患者死亡，死亡原因为分别是急性心力衰竭、呼吸衰竭、重症肺炎、大咯血，1例受试者死亡原因未记录。

三、与德拉马尼可能相关的不良反应

纳入的608例患者中，161例患者（26.5%）发生了≥1次德拉马尼可能相关的不良反应，发生较多的依次为心电图QTcF间期延长91例（15.0%）、肝毒性19例（3.1%）、胃肠道反应19例（3.1%）、过敏性皮炎8例（1.3%）、精神障碍7例（1.2%），见表3。

四、QTcF间期延长情况

1. QTcF间期延长出现时间：本研究中共有114例（18.8%）患者发生QTcF间期延长，其中严重不良反应21例（3.5%）。统计学分析发现，本研究中QTcF间期延长多出现于距首次服药的第8~12周（图1）。

图1 使用含德拉马尼方案治疗的耐多药和利福平耐药肺结核患者首次出现QTcF间期延长的时间（n=114）

2. QTcF间期延长影响因素分析：对608例患者资料的单因素分析结果显示，QTcF间期延长与患者是否服用贝达喹啉（P=0.036）及氯法齐明（P<0.001）有关（表4）。以QTcF间期是否延长（QTcF间期未延长=0，QTcF间期延长=1）作为因变量，性别、年龄、BMI、疾病类型、是否服用其他导致QTcF延长的药物作为协变量，进行二分类多因素logistic回归分析，均采用向后法（LR）对变量进行筛选。在校正各种混杂因素的影响后，结果显示，服用氯法齐明为患者发生QTcF间期延长的危险因素（表5）。

五、精神障碍

本研究中共观察到21例（3.5%）患者出现精神障碍，并且大多出现于首次服药后的第2周左右，其中严重程度≥3级的精神障碍患者5例（0.8%）。

讨论

目前德拉马尼已在全球有较为广泛的应用，临床研究及真实世界数据都显示出德拉马尼较好的有效性和安全性^［^{8, 9, 10］}。本研究的参加单位包括我国26家结核病医疗机构，纳入患者样本量较大，涵盖了我国多个省市和地区，数据具有较好的代表性。

本研究显示含德拉马尼方案在24周强化期内的不良反应发生率为53.5%，严重不良反应发生率7.1%，与国内外相关研究报道的情况较为接近。一项来自埃塞俄比亚的研究报告了58.8%的不良反应发生率^［^11］；另一项来自亚美尼亚、印度、南非的回顾性队列研究则报道了25%的严重不良反应发生率^［^12］。本研究中，608例结核病患者共出现17种不良反应，与德拉马尼上市说明书中的不良反应类型一致，出现较多的不良反应为血液系统损害（23.5%）、心电图QTcF间期延长（18.8%）、肝毒性（14.0%）、胃肠道反应（6.7%）、周围神经病（4.1%）及精神障碍（3.5%）。研究结果与Paikray等^［^13］及Devarbhvi^［^14］的研究结果相似。据报道，利奈唑胺会导致与血液系统损害的相关疾病^［^15］，服用利奈唑胺不良反应发生率为52.4%，其中大多数症状为血小板减少和贫血^［^16］。本研究中有91.9%的患者服用了利奈唑胺，这可能是导致本研究中出现较多血液系统损害相关疾病的主要原因。

多项研究报道德拉马尼可能引起心脏QT间期延长以及精神障碍，也是备受我国临床医生关注的问题^［^11，17］。我们的研究发现，含德拉马尼方案的QTcF间期延长发生率为18.8%，与国外的报道相比，我国MDR-TB患者发生QTcF间期延长似乎更多。一项来自南非的回顾性研究中报告了5.3%的QTcF间期延长发生率^［^18］，而另一项来自美国的研究仅有3.2%的患者出现QTcF间期延长^［^19］。我国有关贝达喹啉的相关研究中也报道了高于国外研究的QT间期发生率^［^20］，似乎提示我国患者人群对新型抗结核药物的心脏耐受性相对较弱，可能与种族差异有关^［^21］，差异的具体原因还有待进一步研究证实。据报道，多种药物的联合使用是导致QTcF间期延长的主要原因之一^［^22］，研究发现氯法齐明与德拉马尼同时服用将会导致QTcF间期的延长^［^23］；本研究多因素logistic回归分析也显示，服用氯法齐明是导致服用德拉马尼患者QTcF间期延长的风险因素（OR=3.605，95%CI：1.826~7.120），Zweijpfenning等^［^24］发现，服用氯法齐明的QTc间期较基线延长了（39.2±24.5）ms，另一项在儿童MDR-TB患者中的研究显示，氯法齐明将QTc延长了基线的3倍^［^25］。与贝达喹啉在多项研究中没有观察到与QTcF间期延长具有相关性，但仍需在患者服药过程中加强监测^［^26］。QTcF间期延长也同时可能与患者服用德拉马尼的剂量^［^27］以及低白蛋白血症相关^［^28］。因此当患者需要多种药物联合服用时需要严密观察并随访监测，及时处理药物不良反应，若心电图提示QTcF间期延长超过500 ms，应首先复核心电图，经反复确认仍延长者，停用德拉马尼及其相关可疑药物，检查血钾、钙及镁水平，建议保持血钾水平高于4 mmol/L，血镁水平高于0.74 mmol/L。若QTcF间期在450~500 ms，患者无明显临床心血管症状，可先暂不停用相关可疑药物，增加心电图复查频率^［^6］，并根据病情及时调整治疗方案。

另一项与德拉马尼相关报道较多的不良反应为精神障碍，本研究共报道了21例（3.5%）发生精神障碍的患者，其中5例（0.8%）较为严重。有研究发现，当德拉马尼与异烟肼及左氧氟沙星联合使用时会导致严重偏执或焦虑，在停用这3种药物后，症状均得到了缓解^［^29］。另一项大规模应用德拉马尼药物的临床试验中也观察到治疗组与安慰剂组之间发生抑郁症的不良反应差异有统计学意义（P=0.043 7）^［^30］，因此在MDR-TB患者接受德拉马尼治疗时，应密切监测患者是否产生精神疾病的症状或体征，及时调整治疗方案，与患者家属积极沟通，多方面加强患者管理。

本研究存在如下局限性：第一，本研究为德拉马尼上市后临床观察性研究，没有设置对照组；第二，本研究退出和失访比例较高，可能与本研究不是严格干预的临床试验，对于患者的支持和管理力度不够以及临床医生对德拉马尼的使用较为谨慎有关；第三，患者使用的背景方案是基于WHO以及我国指南原则制定的个体化治疗方案，由于耐多药患者治疗的复杂性，不同患者之间的背景用药差别较大，这对于结果的分析可能产生一定影响。此外，本研究报道的仅为治疗24周（德拉马尼治疗阶段）的阶段性数据分析，没有包括患者强化期结束后的全程安全性数据，还有待后续进一步补充、完善。

综上所述，我们的研究显示含德拉马尼方案治疗耐多结核病患者的安全性总体良好，不良反应发生频率、程度、类型与国际上其他队列的报道基本相似。研究结果显示我国患者人群发生心电图QT间期延长的比例似乎高于其他国家，在使用含贝达喹啉方案的患者队列中我们也有类似的发现，提示临床在应用德拉马尼以及其他可能导致QT间期延长的药物时，应进行密切的心电图监测。同时，建议进一步开展有关机制的研究，开展在不同临床亚组中QT间期延长及其影响因素的研究，为临床更加安全、合理地使用药物提供依据。

点击页面左下角“阅读原文”，加入读者俱乐部下载全文

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzIzMjU0Njc1OQ==&mid=2247524821&idx=5&sn=c49e4a1a8aa2b93ae12d42e27d9b553c

结核帮

最新文章

《2024年全球结核病报告》发布——权威解读报告关键数据

【世卫】2024年全球结核病概览

【通知】2024年《结核病诊断新技术临床应用》培训班通知

【速递】巴西成年医护人员接种卡介苗预防结核分枝杆菌感染的效果：一项嵌套式临床试验

【速览】低发病率国家的老年肺结核患者——临床特征、炎症和预后

【快报】北京胸科医院逄宇教授团队报道犬尿氨酸在结核病中延迟T 细胞反应的机制研究

广泛的功能丧失突变暗示了对新的或再利用的抗结核药物已有的耐药性

【速览】肺结核患者密切接触者对潜伏性结核感染的预防治疗依从性：中国的一项集群随机对照试验

【人物】鞠躬尽瘁，无怨无悔——西迁人王宠林诞辰100周年纪念

【继续医学教育】肺癌合并肺结核的共病机制

【资讯】《综合医疗机构肺结核早期发现实践指南》口袋书上线

【快报】住院结核患者营养风险和血液标志物分析:一项基于2020年医院数据的观察研究

世卫组织关于结核病诊断及其耐药检测指南更新的快速通告

【通知】结核病预防控制新进展交流会第二轮通知

【速览】吡嗪酰胺治疗药物敏感性肺结核的安全性、有效性和用药策略：一项3期随机对照临床试验

【速递】印度TB-HIV及TB-diabetes患者的灾难性支出与结核不良治疗结局之间关联的队列研究

【快报】肺结核患者病灶菌群与药物敏感性的相关性

【继续医学教育】预后营养指数在结核病中的应用

【速览】抗结核治疗八周后，结核病血液RNA特征的检测结果无法区分持续的痰培养阳性

【速览】哈萨克斯坦肺结核的流行病学和遗传学

【速递】用倾向评分匹配法研究老年肺结核患者一个月内再入院的危险因素

【论著】我国结核病定点医疗机构实验室检测能力调查分析

【学分通知】2024年结核病学术大会学分下载流程手册

【通知】2024年全国结核病医院管理与创新研讨会（全国结核病医院院长会）第一轮会议通知

【速览】即时C反应蛋白检测和Xpert 用于初始抗逆转录病毒治疗患者的结核病筛查和诊断：一项前瞻性横断面诊断研究

【速览】氯法齐明与治疗利福平耐药肺结核出现QT间期延长:台湾aDSM的发现

【速递】孟加拉国、印度尼西亚和菲律宾结核病控制的战略重点—国家结核病患病率调查的比较分析

【论著】奥布替尼在分枝杆菌感染宿主巨噬细胞中的免疫调控作用

新型抗结核药物方案研发加速项目（PAN-TB）宣布就两种新型抗结核化疗方案开展一项II期临床试验

【通知】结核病预防控制新进展交流会第一轮通知

【速递】4个月含氧氟沙星方案与6个月方案治疗浅表淋巴结结核的疗效和耐受性比较：一项随机试验

【速览】评估新型CAD软件DecXpert在印度北部人口结核病放射诊断中的诊断性能：一项多中心研究

【快报】基于重组酶介导链替换核酸扩增联合CRISPR-Cas13a系统的快速且高灵敏检测结核分枝杆菌技术

【速览】在低发病率地区高风险人群中使用Xpert®MTB/RIF Ultra痰标本混检技术发现活动性肺结核：一项前瞻性研究

【速递】他汀类药物对活动性结核病患者抗结核药物性肝损伤风险的影响:一项队列研究

【速览】人类免疫缺陷病毒感染者和非感染者耐多药结核治疗后复发概率的估计:死亡和失访假设的影响

【学会专栏】中华医学会结核病学分会“不负芳华时、西部有我行”(第六期)兰州站公益活动纪实

【快报】胸腔积液中结核分枝杆菌游离DNA检测诊断结核性胸膜炎的准确性：一项多中心横断面研究

健康人群中评价OPC-167832 PK、抗菌活性、可耐受性、安全性1期SAD和食物效应研究及在肺结核患者中开展的1期MAD研究

【速览】肺结核患者的辅助N-乙酰半胱氨酸与肺功能

【速递】儿童结核病检测中采集舌拭子或痰液的可行性评估：多国研究

【喜讯】首都医科大学附属北京胸科医院褚洪迁团队报道基于上转换复合纳米系统的时空控制基因调控策略用于肿瘤联合治疗

【综述】肺癌合并肺结核的诊断和临床治疗现状

世界卫生组织关于耐药结核病治疗的关键性修订的快速通告

【喜讯】首都医科大学附属北京胸科医院车南颖教授团队牵头多中心横断面研究揭示结核菌cfDNA检测技术诊断结核性胸膜炎取得突破性进展

【速览】影响γ干扰素释放试验血液检测结核病感染效果因素的回顾性研究

【速递】运动驱动模型揭示了疾病传播网络的新模式

【快报】LILRB1-HLA-G轴诱导结核病患者自然杀伤细胞功能耗竭

【速览】STREAM Ⅰ期研究中利福平耐药结核病的放射学特征及其对短程方案培养阴转时间的影响

【速递】基于社区的主动病例发现在云南省结核病筛查中的作用

分类

时事

民生

政务

教育

文化

科技

财富

体娱

健康

情感

旅行

百科

职场

楼市

企业

乐活

学术

汽车

时尚

创业

美食

幽默

美体

文摘

原创标签

时事社会财经军事教育体育科技汽车科学房产搞笑综艺明星音乐动漫游戏时尚健康旅游美食生活摄影宠物职场育儿情感小说曲艺文化历史三农文学娱乐电影视频图片新闻宗教电视剧纪录片广告创意壁纸头像心灵鸡汤星座命理教育培训艺术文化金融财经健康医疗美妆时尚餐饮美食母婴育儿社会新闻工业农业时事政治星座占卜幽默笑话独立短篇连载作品文化历史科技互联网

发布位置

广东北京山东江苏河南浙江山西福建河北上海四川陕西湖南安徽湖北内蒙古江西云南广西甘肃辽宁黑龙江贵州新疆重庆吉林天津海南青海宁夏西藏香港澳门台湾美国加拿大澳大利亚日本新加坡英国西班牙新西兰韩国泰国法国德国意大利缅甸菲律宾马来西亚越南荷兰柬埔寨俄罗斯巴西智利卢森堡芬兰瑞典比利时瑞士土耳其斐济挪威朝鲜尼日利亚阿根廷匈牙利爱尔兰印度老挝葡萄牙乌克兰印度尼西亚哈萨克斯坦塔吉克斯坦希腊南非蒙古奥地利肯尼亚加纳丹麦津巴布韦埃及坦桑尼亚捷克阿联酋安哥拉