![]()
首都医科大学附属北京友谊医院泌尿外科/北京市卫生健康委员会泌尿外科研究所，北京 100050
![]()
何小舟
常州市第一人民医院泌尿外科，常州 213003
Email：xiaozhouhe123@163.com
全文二维码： ![]()
肾脏移植可以显著降低终末期肾病（end⁃stage renal disease，ESRD）患者的死亡率并改善生活质量，被认为是ESRD治疗的金标准[1]。然而，随着免疫抑制治疗的进展，移植肾生存时间的延长，肾脏移植受者的恶性肿瘤风险也显著上升[2⁃3]。大型队列研究显示，恶性肿瘤已经成为肾脏移植受者除心血管疾病和感染外的第3大死亡原因[4]。国际上器官移植后最常见的恶性肿瘤为非霍奇金淋巴瘤、皮肤癌和肾癌。在肾脏移植受者中，泌尿系统肿瘤，如尿路上皮癌、肾癌的发生率更高[5]；约为普通人群的3.1~3.5倍，且平均发病年龄为56岁，显著小于普通人群的70岁[6]。而在我国，这一群体也有其独有特点。为了引起我国肾脏移植领域临床工作者对这一问题的重视，充分体现我国肾脏移植受者发生泌尿系统肿瘤的特点，进一步提高、规范肾脏移植术后泌尿系统肿瘤的诊断、治疗与随访，中华医学会器官移植学分会组织肾脏移植、泌尿系统肿瘤及流行病学专家在结合我国肾脏移植受者临床特点及国内外最新研究进展基础上，首次提出针对该人群相关的诊疗建议供临床工作者参考与实践。本指南已在国际实践指南注册与透明化平台（http://www.guidelines-registry.cn）上以中英双语注册（注册号：PREPARE⁃2023CN811）。首先通过指南专家会议对临床关注的问题进行讨论，选择出本指南拟解决的19个临床问题，涉及肾脏移植受者泌尿系统肿瘤的流行病学、危险因素、诊断、分级分期、治疗和随访等方面。按照PICO原则[人群（Population）、干预（Intervention）、对照（Comparison）、结局（Outcome）]对纳入的临床问题进行检索，检索MEDLINE（PubMed）、Web of Science、万方知识数据服务平台和中国知网数据库，纳入指南、共识、规范、系统评价和Meta分析，随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）、非RCT队列研究和病例对照研究等类型的证据。中英文检索词包括：“肾脏移植（kidney transplantation）”“泌尿系统肿瘤（urinary tract tumor）”“尿路上皮癌（urothelium carcinoma）”“膀胱癌（bladder cancer）”“上尿路尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma）”“输尿管癌（ureteral carcinoma）”“肾盂癌（renal pelvis cancer）”“肾癌（renal cancer）”“前列腺癌（prostate cancer）”等。所有文献检索时间为1992年1月至2023年10月，发表语言限定中文或英文。本指南使用《牛津循证医学中心分级2009版》（https：//www.cebm.ox.ac.uk/resources/levels-of-evidence/oxford-centre-for-evidence-based-medicine-levels-of-evidence-march-2009）对每个临床问题的证据质量和推荐强度进行分级（表1）。综合考虑证据以及我国患者的偏好与价值观、干预措施的成本和利弊等因素后，指南工作组提出了符合我国临床诊疗实践的38条推荐意见。推荐意见达成共识后，工作组完成初稿的撰写，经中华医学会器官移植学分会组织全国器官移植与相关学科专家两轮会议集体讨论，并根据其反馈意见对初稿进行修改后，最终形成指南终稿。尿路上皮癌（urothelium carcinoma，UC）根据发生位置不同，可分为膀胱癌及上尿路尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma，UTUC），后者包括输尿管癌及肾盂癌。一项荟萃分析结果显示，肾脏移植受者膀胱癌的标准化发病率（standard incidence ratio，SIR）比普通人群高3.18倍（95%CI：1.34~7.53，P=0.008）；按种族分层，欧洲和亚洲肾脏移植受者的膀胱癌SIR分别为2.00（95%CI：1.51~2.65，P=0.001）和14.74（95%CI：3.66~59.35，P=0.001）[7]。UTUC在欧美国家的发病率亦低于亚洲地区，其发生率根据不同的文献报道在0.7%~3.8%，且在女性中发生风险更高，约6倍于男性[8]。我国一项单中心与多中心回顾性研究分析发现，我国肾脏移植受者的泌尿系统肿瘤发生率为3.8%，在所有肿瘤中占比50%~70%，明显高于其他类型肿瘤；而UC在泌尿系统肿瘤中的占比高达85.5%[9]。这一结果提示我国肾脏移植受者泌尿系统肿瘤的发生率较高，并且以UC为主要类型。临床问题1：肾脏移植受者新发UC可能涉及的病因学和危险因素有哪些？
推荐意见1：免疫抑制剂应用、马兜铃酸用药史、多瘤病毒感染与既往泌尿系统恶性肿瘤病史等是肾脏移植受者新发UC的危险因素，推荐注意收集相关病史信息（推荐强度A，证据等级1b）。与普通人群相似，吸烟、工业化学品暴露、镇痛药及化疗药、遗传因素等都是导致肾脏移植受者罹患UC的危险因素。此外，肾脏移植受者新发UC可能涉及的病因学和危险因素包括以下几类：肾脏移植术后长期使用免疫抑制药物是该类人群癌症高发的主要原因。肾脏移植受者癌症风险的增加，会因免疫抑制药物剂量和类型的不同而有所不同。在使用硫唑嘌呤时期，由于其会增加受者对紫外线的敏感性，肾脏移植受者的皮肤癌和淋巴瘤成为发生率最高的肿瘤。随着环孢素A与霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）类药物的应用，研究发现硫唑嘌呤导致的恶性肿瘤发生率明显低于环孢素A，但高于MPA类药物；而环孢素A与他克莫司导致的肿瘤发生率无统计学差异[10]。在一项涉及231例肾脏移植受者的RCT研究中，低剂量维持环孢素A组的癌症发生率低于较高维持剂量环孢素A组（药物谷浓度<125 μg/L比>150 μg/L）[11]。后续研究发现，移植肾功能正常且接受常规免疫抑制治疗肾脏移植受者的癌症发生率高于免疫抑制强度较低或移植失败后停止免疫抑制用药受者，这说明免疫抑制剂的使用及较强的免疫抑制方案与抑制程度显著促进了肾脏移植术后各类癌症的发生[12]。此外，使用T细胞清除剂进行诱导治疗或抗急性排斥反应治疗与非霍奇金淋巴瘤、移植后淋巴细胞增生性疾病、结直肠癌和甲状腺癌的风险增加显著相关[13⁃15]。但绝大部分研究并未单独评价免疫抑制药物的剂量与类型对肾脏移植术后UC的影响。值得注意的是，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mammalian target of rapamycin inhibitors，mTORi）如西罗莫司，作为免疫抑制剂和抗肿瘤药物的双重功效已被大量实验和临床证实。在多项以RCT研究为基础的荟萃分析显示，西罗莫司可以将包括UC在内的肾脏移植术后新发恶性肿瘤发生率降低30%~50%[16⁃18]。这提示在特定人群中转化为以mTORi为主的免疫抑制方案可作为肾脏移植术后防治UC的合理选择（详见本章“治疗”部分）。马兜铃酸类化合物是一类广泛存在于马兜铃属和细辛属植物中的有机化合物。研究表明，马兜铃酸是明确的致癌物，它可以与DNA片段共价结合并形成马兜铃酸⁃DNA加合物，引起P53基因的139号密码子的突变进而导致肿瘤发生[19]。既往有服用马兜铃酸或有马兜铃酸肾病病史的患者，肾脏移植术后UC的发生率更高。我国一项单中心研究显示，既往服用马兜铃酸的肾脏移植受者在术后发生UC的中位时间为30个月，明显早于未服用马兜铃酸组受者（60.3个月）[20]。另有多项研究显示，肾脏移植术后发生UC受者中，既往有马兜铃酸服药史受者占比在41%~54%；虽然马兜铃酸相关UC虽多见于女性，但女性受者相较男性预后更好[9,21⁃22]。鉴于马兜铃酸既往在亚洲人群中应用广泛，因此其可能是亚洲人群肾脏移植术后UC发病率显著高于其他地区的重要原因[8]。肾脏移植受者UC的另一个特异性危险因素是多瘤病毒感染。有研究发现，UC组织样本中BK病毒与JC病毒是检出率最高的2种病毒[23⁃24]。BK病毒常潜伏于肾小管上皮细胞和尿路移行上皮细胞中，在免疫功能低下的患者中被激活的BK病毒最终可导致如BK病毒肾病、出血性膀胱炎、输尿管狭窄和恶性肿瘤的发生[25]。一项纳入55 697例肾脏移植受者的研究发现，接受BK病毒肾病治疗受者合并UC的发生率显著上升[26]。此外有多项研究显示，BK病毒阳性受者发生UC的风险比阴性受者高2.9~8.0倍[26⁃28]。Liu等[29]对比分析了943例BK病毒阳性与943例BK病毒阴性的肾脏移植受者，发现膀胱癌与BK病毒阳性复制间存在很强的关联；多变量分析结果显示，BK病毒阳性受者发生膀胱癌的风险比为11.7倍，甚至明显高于吸烟受者的5.6倍。此外，一项对1例确诊JC病毒移植肾病5年后发生高级别UC受者的肿瘤及正常组织的研究发现，JC病毒大T抗原及细胞周期相关蛋白在肿瘤组织中为强阳性，而在正常尿路上皮中为阴性，提示JC病毒具有诱导尿路上皮恶变的能力[30]；这也提示多瘤病毒可以整合于人类基因组，高表达大T抗原抑制P53表达，可能是其致癌的原因[31]。肾脏移植术后发生肿瘤的关键危险因素还包括移植时年龄、移植前透析时间和既往肿瘤病史。移植时年龄是影响肿瘤发生的独立危险因素，其中50~60岁的受者为肿瘤发生率最高的年龄段[15,17]。首次肾脏移植前维持透析时间增加也与UC的发生风险上升相关[32]。此外，既往存在肿瘤病史的受者在肾脏移植术后发生肿瘤的风险会上升约40%[33]。临床问题2：肾脏移植受者UC应该采用哪种分期分级系统？
推荐意见2：推荐采用WHO 2004/2016版分级标准以及国际抗癌联盟2017年发布的第8版TNM分期法（推荐强度A，证据等级1a）。WHO 2004/2016版分级标准将非浸润性乳头状尿路上皮肿瘤分为低度恶性潜能乳头状尿路上皮肿瘤（papillary urothelial neoplasms of low malignant potential，PUNLMP）、低级别尿路上皮癌和高级别尿路上皮癌[34⁃35]。其中，PUNLMP的定义为异型性极小的乳头状尿路上皮肿瘤，被覆细胞的厚度通常超过正常尿路上皮。UC分期包含原发肿瘤的局部浸润情况、区域淋巴结受累情况和全身其他脏器转移情况。TNM分期是评估UC预后最有价值的指标之一，推荐在临床工作当中常规采用。目前普遍采用国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）在2017年发布的第8版TNM分期法[36]。其中Tis、Ta、T1期的膀胱癌，统称为非肌层浸润性膀胱癌（non⁃muscle invasive bladder cancer，NMIBC）；T2期及T2期以上的膀胱癌，称肌层浸润性膀胱癌（muscle invasive bladder cancer，MIBC）。原位癌（Tis）虽然也属于NMIBC，但一般分化差，发生肌层浸润的风险较高，属于高级别肿瘤[37]。因此，应将原位癌与Ta期膀胱癌加以区别。膀胱癌和UTUC的TNM临床分期详见表2、3。临床问题3：肾脏移植受者UC常见的临床表现和诊断方法有哪些？
推荐意见3：血尿及原肾积水是肾脏移植受者UC最常见的症状，推荐肾脏移植受者出现上述症状时积极筛查UC（推荐强度B，证据等级3a）。推荐意见4：建议采用超声检查进行肾脏移植受者UC的筛查和初始疾病评估，结合超声造影提高检出率，预测UC的浸润程度（推荐强度C，证据等级4）。推荐意见5：推荐采用CT泌尿系统成像或多参数磁共振成像对肾脏移植受者UC进行诊断与影像学分期（推荐强度A，证据等级1a）。推荐意见6：怀疑UC的肾脏移植受者应行膀胱镜检查及活检；怀疑膀胱癌的肾脏移植受者应行诊断性经尿道电切术进行诊断；确诊UTUC的受者在手术治疗前，也需要行膀胱尿道镜检查以排除可能合并的膀胱和尿道肿瘤（推荐强度A，证据等级1a）。推荐意见7：怀疑原肾UTUC的肾脏移植受者不推荐常规行输尿管镜检查（推荐强度B，证据等级2a）。表2 国际抗癌联盟第8版膀胱癌TNM临床分期［36］
表3 国际抗癌联盟第8版上尿路尿路上皮癌TNM临床分期［36］
推荐意见8：推荐应用尿细胞学检查、荧光原位杂交进行辅助诊断，骨扫描与PET/CT检查可作为诊断不明确或怀疑淋巴结与远处转移时的补充检查（推荐强度B，证据等级2b）。血尿是肾脏移植受者UC最常见的症状，以间歇性、无痛性全程肉眼血尿或镜下血尿为首发症状[38]。此外，部分受者由于常规复查时行影像学检查发现原肾或移植肾积水、肌酐升高等肾后性梗阻因素而发现UC，这也是肾脏移植受者UC的特征性临床表现之一[39⁃40]。还有少部分受者以反复膀胱刺激征为首发症状，这常与弥漫性原位癌或MIBC有关[41]。其他症状还包括：由于UC引起的梗阻导致肾盂内压力增高牵张肾脏被膜导致的腰部疼痛；血凝块通过输尿管引起急性梗阻时出现的急性肾绞痛；膀胱出口梗阻导致的尿潴留；部分晚期受者可出现肿瘤相关全身症状，往往提示预后不佳[42]。大多数受者在查体中常无明显异常，如存在肿瘤转移可能出现相关体征，但一般不具有特异性。同时，UC受者可能没有任何症状而单纯依靠辅助检查发现。超声检查是UC最常用、最基本的筛查项目。对于肿瘤突出于膀胱黏膜且直径>0.5 cm的膀胱肿瘤，超声检出率在90%以上，并能了解肿瘤内部结构及肌层侵犯程度[43]。同时，超声检查可通过发现肾脏移植受者的原肾或移植肾积水筛查UC，对病灶进行初步评估。超声造影（contrast enhanced ultrasound，CEUS）及三维超声联合CEUS可以提高UC的检出率，并有效预测UC的浸润程度[44]。尤其在肾脏移植受者肾功能不全无法行增强CT/MRI检查时，CEUS检查在UTUC的诊断中具有一定价值[45]。CT泌尿系统成像（computed tomography urography，CTU）对于UC的诊断具有重要价值，可以协助判断肿瘤位置、浸润深度、血供情况与周围器官关系及淋巴结转移情况，有助于鉴别肿瘤性质，决定诊疗方案的制订[46]。多项研究表明，CTU诊断UTUC的敏感性和特异性均高于静脉肾盂造影，敏感度在67%~100%，特异度在93%~99%，是目前诊断UTUC首选的影像学检查方法[47]。但CTU也存在放射性暴露、注射碘对比剂造成肾功能损害等缺点。对于有移植肾功能不全的受者可考虑通过逆行插管造影、磁共振成像或CEUS进行辅助诊断。多参数磁共振成像（multi⁃parameter magnetic resonance imaging，mpMRI）的优点是软组织分辨率高，有助于发现UC是否侵入周围软组织器官并判断淋巴结情况，帮助进行肿瘤分期[48]。动态增强MRI对于UC的诊断准确性高于CT，对淋巴结的显示与CT相仿；对于小病灶的显示也优于非增强MRI。研究显示，mpMRI对于评估UC肌层是否受侵具有重要价值，敏感性在90%~94%，特异性在87%~95%[49]。膀胱镜和输尿管镜检查和活检是诊断UC最可靠的方法。UTUC受者可能合并膀胱癌，因此推荐在手术治疗前行膀胱尿道镜检查，以排除可能合并的膀胱和尿道肿瘤[50]。有研究表明，根治术前行输尿管镜检查会增加术后膀胱癌复发的风险，并且由于原肾无功能，对于可疑原肾UTUC的肾脏移植受者不建议行输尿管镜检[51]。如果膀胱镜检查发现膀胱内有肿瘤样病变，可直接行诊断性经尿道电切术（transurethral resection，TUR），在切除肿瘤的同时，明确肿瘤的病理诊断和分级、分期，为进一步治疗及判断预后提供依据[52]。尿细胞学检查、荧光原位杂交在辅助诊断UC及随访复查中具有重要价值。全身骨扫描可协助明确是否存在骨转移病灶，必要时可以作为补充检查。FDG⁃PET/CT检查对于UC患者淋巴结转移的敏感性和特异性分别为82%和84%[53]。因此，必要时可以行PET/CT检查，但价格较贵。临床问题4：肾脏移植受者UC有哪些影响预后的特异性危险因素？
推荐意见9：高龄、肿瘤多灶性、分级高、分期晚、淋巴结转移与淋巴血管侵犯、切缘阳性是明确影响肾脏移植受者UC预后的危险因素，推荐有上述危险因素的肾脏移植受者接受更加积极的治疗（推荐强度B，证据等级2b）。研究发现，相比非移植患者，肾脏移植受者UC更具侵袭性（肌层浸润比例高），分化更差；NMIBC患者的复发率更高且更早，进展风险与死亡率更高[54⁃56]。高达66%的肾脏移植受者UC在诊断时已处于中晚期（≥T2期）[57]；这是肾脏移植受者的UC原位癌比例较高以及肿瘤多灶性的特点所致[58⁃59]。多灶性肿瘤提示UC受者的预后不良，尤其是合并膀胱癌与UTUC者，往往较单发肿瘤临床分级更高、分期更晚，生存期更短[18]。根据研究不同，肾脏移植受者UC的1、5、10年后的癌症特异性生存率大约在89%~100%、50%~75%和0~61%[58,60]。确诊时年龄大于60岁是肿瘤复发的独立危险因素[58]。此外，肿瘤的病理分级与分期是公认的最为关键的UC预后影响因素。高分级、高分期的肿瘤无论是复发风险、肿瘤特异性生存还是总生存均较差[61]。淋巴结转移与淋巴血管侵犯也是重要的预后因子，是非转移性UC对于术后肿瘤特异性生存重要的独立预测指标[61]。既往接受过单侧腹腔镜肾输尿管切除术的移植受者发生对侧UC的风险显著上升[62]。术中完整切除输尿管下段及膀胱袖状切除有助于改善受者预后，而手术切缘阳性受者术后复发风险较高、肿瘤特异性生存较差[63⁃64]。临床问题5：肾脏移植受者UC的生物学特点对治疗方案的制定有哪些影响？
推荐意见10：因长期使用免疫抑制剂，肾脏移植受者UC的肿瘤侵袭性高、分化更差、复发率高、进展风险高，预后较普通人群差，建议对肾脏移植受者UC进行更加积极的治疗和严格的随访管理策略以改善预后（推荐强度B，证据等级2c）。研究显示，肾脏移植受者UC具有恶性度更高、侵袭性更强、多灶性和累及双侧尿路与预后不良等特点，尤其是既往有马兜铃酸用药史的受者[8,20]。因此，本指南根据目前国内外的研究现状，建议对肾脏移植受者进行更加积极的治疗和严格的随访管理策略，以改善其预后。临床问题6：肾脏移植UC受者的免疫抑制剂方案应如何调整？
推荐意见11：权衡减少免疫抑制药物的获益与移植肾丢失的风险后，推荐肾脏移植UC受者调整免疫抑制方案，以利于肿瘤治疗（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见12：肾脏移植受者一旦确诊UC，推荐转换为以mTORi为基础的免疫抑制方案（推荐强度A，证据等级1a）。肾脏移植受者在确诊UC后将面临免疫抑制方案的调整，减少免疫抑制剂用量是降低肿瘤复发、改善受者预后的合理选择，但必须权衡减少免疫抑制药物的获益与避免排斥反应间的取舍。需要接受全身化疗的受者减少免疫抑制剂用量可以降低化疗期间骨髓抑制等并发症的发生风险[65]。由于mTOR通路在肿瘤生长与血管生成中的重要作用，越来越多的RCT研究发现，mTOR抑制剂对肾脏移植受者恶性肿瘤有抑制作用[66⁃67]。研究证实，相比钙调神经蛋白抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI），转换为mTORi可以显著降低移植受者新发恶性肿瘤的风险，并且保持了更好的移植肾功能；但是随之而来的风险包括急性排斥反应、感染、蛋白尿、白细胞减少、痤疮和口腔溃疡等[68⁃69]。一项亚洲的队列研究显示，在免疫抑制方案中加入mTORi可以降低肾脏移植受者的UC发生率[16]；将免疫抑制药物转换为mTORi，可以显著降低UC的复发风险（HR=0.24，95%CI：0.053~0.997，P=0.049）[70]。还有研究显示，mTORi可改善≥T2期UC受者的无进展生存期[18]。因此，建议肾脏移植受者一旦确诊UC，可转换为以mTORi为基础的免疫抑制方案，同时在转换后对受者移植肾功能及伴随症状进行严密随访与监测，以减少副作用的发生。临床问题7：肾脏移植受者NMIBC有哪些治疗方式？
推荐意见13：推荐按照非肾脏移植群体NMIBC的治疗原则选择合理的治疗方式（推荐强度A，证据等级1a）。推荐意见14：建议将卡介苗作为中高危NMIBC或伴有膀胱原位癌肾脏移植受者膀胱灌注治疗的选择之一，使用期间应对卡介苗的不良反应进行严密监测（推荐强度C，证据等级4）。经尿道膀胱肿瘤切除术（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）是NMIBC的首选治疗方式，且由于肾脏移植受者UC具有高侵袭性，因此首次TURBT应切除全部肉眼可见肿瘤并额外切取肿瘤基底组织送检。同时推荐对怀疑存在残余病灶、标本不含肌层组织、T1期或高级别肿瘤行二次电切[71⁃72]。此外，除非存在禁忌证，推荐TURBT术后即刻（24 h内）行膀胱灌注化疗，以显著降低NMIBC患者的复发率[73]。同时推荐患者行术后早期诱导和维持膀胱灌注化疗，维持6~12个月。在灌注化疗药物方面，常用的灌注药物包括：吡柔比星、表柔比星、多柔比星、羟喜树碱、丝裂霉素、吉西他滨等。卡介苗（Bacille Calmette⁃Guerin，BCG）在免疫抑制人群中的疗效及安全性存在争议，免疫抑制治疗可能中和BCG灌注引起的促炎作用而影响疗效，并增加诱发结核感染及脓毒血症的风险[54]。近期的几项研究表明，BCG灌注在没有抗结核预防或至少有氟喹诺酮类抗生素预防的情况下进行是安全的，疗效与未接受免疫抑制治疗的患者相似，与未接受BCG灌注的肾脏移植受者相比，复发率降低[74⁃77]。因此，可选择BCG作为中高危NMIBC或伴有膀胱原位癌的肾脏移植受者行灌注治疗，并对不良反应进行严密监测。此外，由于对T1期肿瘤的分期准确性差，27%~51%的T1期NMIBC受者在接受根治性膀胱切除术后证实为MIBC，且高危NMIBC易进展为MIBC，预后更差[78⁃79]。因此，对于肾脏移植NIMBC受者，可以选择性地对合并高危因素或BCG治疗失败者进行根治性膀胱切除以改善预后[20]。临床问题8：肾脏移植受者MIBC有哪些治疗方式？
推荐意见15：建议按照非肾脏移植群体MIBC的治疗原则选择合理的治疗方式，并对肾脏移植受者MIBC更加积极的进行早期根治性膀胱切除术联合盆腔淋巴结清扫术（推荐强度B，证据等级2c）。推荐意见16：为避免移植物损伤，建议根据术中情况，谨慎进行移植肾同侧盆腔淋巴结清扫术（推荐强度C，证据等级4）。推荐意见17：行肾脏移植受者UC的膀胱根治性切除时，可根据受者具体情况，选择不同尿流改道方式（推荐强度B，证据等级2c）。推荐意见18：建议对移植肾功能良好、能耐受化疗的局部进展MIBC受者行新辅助或术后辅助化疗，化疗过程中应结合临床实际情况，对化疗方案与免疫抑制剂量进行调整，以减少副反应（推荐强度B，证据等级2c）。与普通人群相比，有肾脏移植史的受者发生MIBC的风险显著增加（37%比24%），并且侵袭性更强、进展风险更高、预后更差、存活率更低[54,57,75]。因此，建议对肾脏移植MIBC受者进行早期根治性膀胱切除术联合盆腔淋巴结清扫术（pelvic lymph node dissection，PLND）[54,80]。在移植肾侧进行PLND可能存在血管、移植肾输尿管或移植肾损伤风险，因此目前并不常规推荐在移植肾同侧进行PLND[81]。对于经验丰富的中心，也可选择有经验的外科医生进行手术，以避免移植物损伤[80]。具体手术入路可根据医生既往经验、受者意愿等选择开放、腹腔镜及机器人辅助技术。同时如果原肾仍存在，应选择同期或分期行双侧原肾及输尿管全长切除术。目前各种尿流改道方式的优劣并无定论，近年来国内外均有中心尝试对该类受者选择腹腔镜、机器人辅助及回肠膀胱或原位新膀胱的手术方式，均取得了不错的效果与预后[75,81⁃84]。因此，不同中心可结合术者经验，在保障最大化切除肿瘤病灶，充分考虑受者年龄、性别、肿瘤状态、伴随疾病与认知能力等的前提下，着重从保护受者移植肾功能、减少术中术后并发症、提高生活质量、延长生存时间等方面来灵活选择与调整手术方案[79]。由于肾脏移植受者UC的预后通常较差，因此基于普通人群MIBC患者新辅助/辅助化疗在延长无病生存期与总体生存率方面的获益，本指南推荐在移植肾功能良好，能耐受化疗的受者中进行围手术期化疗；包括术前新辅助与术后辅助化疗，尤其是分期>T2或伴有淋巴结转移的受者[79]。肾脏移植受者接受辅助化疗需要充分考虑肾脏毒性风险。国内研究提示，吉西他滨联合顺铂（GC）的化疗方案在肾脏移植受者UC中具有较好的安全性，但由于化疗药物和免疫抑制剂的同时作用常导致较严重的骨髓抑制，因此需要对化疗药物与免疫抑制剂用量进行及时调整，以减少副反应[85⁃86]。辅助化疗的具体方案可在参考《中国临床肿瘤学会尿路上皮癌诊疗指南2023版》[87]中MIBC治疗相关章节的基础上，由各中心根据受者自身情况与用药经验进行选择。临床问题9：肾脏移植受者UTUC有哪些治疗方式？
推荐意见19：根治性肾输尿管全长切除联合膀胱袖状切除术是肾脏移植原肾及输尿管UTUC受者的首选治疗方式，不推荐对此类受者行输尿管部分切除或内镜治疗等保留原肾的手术方式（推荐强度A，证据等级1a）。推荐意见20：有马兜铃酸暴露史的肾脏移植受者UTUC，可选择行对侧上尿路预防性切除（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见21：建议有预后不良危险因素的肾脏移植UTUC受者术后行膀胱灌注化疗（推荐强度D，证据等级5）。根治性肾输尿管全长切除联合膀胱袖状切除术仍是肾脏移植原肾及输尿管UTUC受者治疗的金标准。由于原肾无功能，因此不推荐对此类受者行输尿管部分切除或内镜下治疗等保留原肾的手术方式。我国学者的研究发现，有马兜铃酸暴露史肾脏移植受者发生自体肾UTUC的风险较高，且马兜铃酸暴露史是肾脏移植受者对侧UTUC复发的独立危险因素；受者肿瘤呈多灶性，单侧UTUC手术切除后对侧UTUC复发率高，41%的UTUC可为双侧发病[61,88]。基于这一现状，有研究发现，同期行双侧根治性肾输尿管切除有助于改善受者的生存预后，且不会显著影响围手术期结局[89]。因此，对于移植后的UTUC，特别是有马兜铃酸暴露史的高危受者，建议同期或分期对对侧上尿路行预防性切除。目前对于肾脏移植UTUC受者术后是否应接受膀胱灌注化疗并无共识，但根据非肾脏移植高危UTUC患者的证据[79]，建议在有预后不良危险因素的受者中行术后膀胱灌注化疗。目前，对于肾脏移植UTUC受者的手术入路并无统一标准。近年来，腹腔镜手术及机器人辅助腹腔镜手术已逐渐取代传统开放手术。目前，除比较常用的经后腹腔入路联合开放行肾输尿管全长切除+膀胱袖状切除术外，也可用单一体位完全经腹途径腹腔镜肾输尿管全长切除+膀胱袖状切除术治疗肾脏移植受者UTUC[90⁃91]。各中心可根据自身经验选择性开展。临床问题10：肾脏移植受者转移性尿路上皮癌有哪些治疗方式与原则？
推荐意见22：推荐含铂类的化疗方案作为局部进展和晚期肾脏移植受者UC的一线化疗方案，应根据受者移植肾功能进行剂量调整（推荐强度B，证据等级2c）。推荐意见23：不建议在肾脏移植受者UC的治疗中应用免疫检查点抑制剂进行辅助治疗或晚期治疗（推荐强度C，证据等级4）。推荐意见24：辅助治疗可能导致移植肾功能损伤，甚至需要恢复血液透析，临床应充分分析获益与风险后做出治疗决策（推荐强度D，证据等级5）。对于肾脏移植晚期UC受者，最佳的治疗管理策略尚不明确。一项纳入了22例肾脏移植术后局部晚期UC受者的研究显示，术后GC辅助化疗组受者的平均生存时间较单纯手术组更长（31个月比14个月），但需警惕对血液系统及移植肾的毒副作用[92⁃93]。因此，以顺铂为基础的全身化疗仍为一线推荐方案，但应根据受者移植肾功能进行剂量调整，必要时改用卡铂进行联合化疗[54]。对于不适合接受基于铂类或铂类化疗失败的晚期UC受者，虽有少数移植后UC应用免疫检查点抑制剂治疗的报道，但考虑到免疫检查点抑制剂明确可引起急性排异反应导致移植肾功能衰竭，并不建议在肾脏移植受者UC中应用免疫检查点抑制剂进行辅助治疗或晚期治疗[94]。其他新型药物，诸如抗体药物偶联物（antibody⁃drug conjugate，ADC）、成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast growth factor receptor，FGFR）靶向药物等在肾脏移植受者UC的治疗中已展现出较好的临床应用前景，但具体疗效仍有待更多的临床试验证实。考虑到肾脏移植受者UC的不良预后特征和辅助治疗可能导致移植肾功能的损伤，甚至需要恢复至血液透析。因此，医生应根据受者自身情况与意愿，充分分析获益与风险后做出治疗决策。临床问题11：肾脏移植受者如何对UC进行常规筛查与监测？
推荐意见25：肾脏移植受者应每年至少进行1次泌尿外科肿瘤筛查，推荐行原肾及移植肾超声、腹部和盆腔CT检查（推荐强度B，证据等级2b）。由于肾脏移植受者发生UC的风险较高，因此应根据受者病史及UC的潜在暴露因素行定期筛查[95]。有血尿症状者应用影像学、尿细胞学和膀胱镜检查进行全面筛查。其他受者应每年至少进行1次泌尿外科肿瘤筛查，除尿常规外，还包括原肾及移植肾超声、腹部和盆腔CT、尿细胞学检查、血尿BK病毒检测，并根据检查结果选择性行增强CT/MRI、膀胱镜检查或PET/CT以明确诊断[54]。临床问题12：经过UC治疗的肾脏移植受者应如何进行随访？
推荐意见26：已确诊UC并行手术治疗的肾脏移植受者，建议2年内每3个月进行1次复查，第3年每6个月进行1次复查，随后每年复查1次，直至术后5年无复发或转移。移植肾功能稳定受者建议复查CTU，接受尿流改道受者在随访中需要同时检查尿流改道相关并发症。（推荐强度D，证据等级5）对于已经确诊UC并行手术治疗的受者，推荐术后每3个月至半年进行1次胸部、腹部、盆腔CT复查，保留膀胱的受者应接受膀胱镜检查，直至术后5年无复发或转移。移植肾功能稳定受者应复查CTU，并注意在检查后行水化治疗；接受尿流改道受者在随访中需同时检查尿流改道相关并发症。在我国，肾脏移植受者术后肾癌的发病率明显低于尿路上皮癌[96]。有研究显示，90%的肾癌来源于原肾[97]；而移植肾癌的发病率仅为0.2%~0.5%[98]。肾脏移植术后原肾恶性肿瘤的发生可能是获得性囊性肾病（acquired cystic renal disease，ACKD）恶变所致[99⁃100]。Rodríguez等[101]的研究显示，肾脏移植受者术后肾癌的发病率在0.34%~5.8%。我国一项荟萃分析数据显示，肾癌占移植后恶性肿瘤的6.2%，发病率为0.14%[96]。其中，肾透明细胞癌和乳头状癌是最常见的亚型[102⁃104]。我国一项系统性评价和荟萃分析显示，肾脏移植术后肾细胞癌的发生率高于肝、心、肺移植术后[105]。这一结果与国外同类报道结果相似[17]。这表明，除移植本身之外，慢性肾病与原肾恶性肿瘤发病也可能具有相关性。相较于一般人群，器官移植受者因免疫抑制剂的使用增加了恶性肿瘤的发病风险，为正常人群的2~4倍[106]。但在免疫抑制人群如艾滋病病毒阳性患者中，肾癌的发病率并不高[107]。这提示我们，免疫抑制剂虽然可能增加恶性肿瘤发病率，但其与移植人群中原肾恶性肿瘤发病率的增加可能无关。临床问题13：肾脏移植受者肾肿瘤如何诊断筛查？
推荐意见27：推荐使用增强CT对肾脏肿瘤分期进行评估；推荐使用MRI来评估是否存在肾静脉受累，同时可以减少辐射，避免使用造影剂（推荐强度B，证据等级2a）。肾脏超声是一种廉价的无创检测，诊断肾脏移植术后肾癌的阳性预测值为100%，阴性预测值为94%[108]。将透析患者的肾癌诊断与肾脏移植受者的诊断进行比较，诊断时的肿瘤分期没有差异[79]。对于某些CT或MRI检查诊断困难的患者，超声造影可以提供额外的影像学特征，尤其对于CT检查难以诊断的复杂囊肿（Bosniak分级在IIF以上）具有更高的诊断敏感性，准确性可高达95%，但特异性为84%，不如MRI[109⁃111]。如在随访期间检测到可疑病变或先前已知的肾脏肿块尺寸增大，则必须行CT或MRI检查。CT检查对于最大径≤4 cm肾脏小肿瘤的预测准确值约为79.4%[79]。但由于存在假性强化及部分容积效应，CT检查对于最大径≤1.5 cm肾脏小肿瘤的诊断效能较差，对于复杂囊肿（Bosniak分级在IIF以上）的诊断准确性不高[112]。CT检查对于肿瘤分期具有重要作用。MRI检查能对肾静脉是否受累及受累程度进行评估，在因血流受阻导致增强扫描显示不佳的情况下，能提供更为准确的诊断信息，其效能高于其他方式[113]。现在针对此类患者的最佳筛查策略仍有争论，全球肾脏病预后组织（Kidney Disease: Improving Global Outcome，KDIGO）还未提出明确的筛查建议。KDIGO认为普通人群无需常规筛查，而肾脏移植人群虽然肾细胞癌的发生率比普通人群高，但没有证据表明筛查的益处大于危害[65]。欧洲泌尿外科协会(European Association of Urology，EAU)指南建议对任何患有获得性肾囊肿、既往肾细胞癌或VHL综合征的肾脏移植受者每年行1次原肾和移植肾的超声筛查[97]；还有学者建议对有肾囊肿的患者每2年进行1次检查，对无囊性变的患者每5年进行1次检查[114]。另一些学者建议，对于患有获得性囊性肾病和复杂囊肿Bosniak分级在IIF或更高级别的患者，建议每年进行1次CT/MRI检查[99]。临床问题14：肾脏移植受者原肾肾癌如何治疗？
推荐意见28：推荐首选根治性肾切除术（推荐强度A，证据等级1a）。推荐意见29：没有可疑对侧肿瘤者，无需常规行对侧预防性原肾切除（推荐强度B，证据等级2b）。推荐意见30：对于预期寿命较短且无法耐受手术的受者，可考虑将射频消融、冷冻疗法或主动监测作为治疗选择（推荐强度C，证据等级4）。肾脏移植术后新发肿瘤大多数处于cT1a期，晚期病例极少。但考虑到肾脏移植受者原肾的功能较差，根治性肾切除术仍是治疗移植后肾肿瘤的标准治疗方法。对于原肾肾癌，建议进行腹腔镜根治性肾切除术[115⁃117]。如果没有可疑的对侧肿瘤，则无需常规进行对侧预防性原肾切除术[116]。射频消融治疗（radiofrequency ablation，RFA）或冷冻疗法在普通人群有部分应用，但尚未在肾脏移植人群中进行评估[117]。主动监测（active surveillance，AS）是肾肿块较小（最大径<3 cm）的非移植患者的一种选择[118]，但目前肾脏移植术后肾癌患者的相关报道较少。来自法国的相关指南提出，对于预期寿命较短且不能耐受手术的受者，AS、RFA及冷冻疗法也可作为姑息治疗的合理选择[117]。临床问题15：移植肾肾癌如何治疗？
推荐意见31：对于移植肾带功受者，建议行移植肾切除术或肿瘤的局部治疗（推荐强度C，证据等级4）。推荐意见32：对于移植肾失功受者，建议行移植肾切除术（推荐强度C，证据等级4）。肾脏移植肿瘤在文献中的报道相对较少，移植肾失功受者可行移植肾切除术，但要注意保持在包膜外平面进行切除。移植肾带功受者可行移植肾部分切除术[119⁃121]。RFA或冷冻疗法尚未在这一特定人群中进行评估[117]。但也有研究显示RFA在治疗移植肾癌中是可行的[122]。临床问题16：肾脏移植术后肾癌免疫制剂方案是否需要调整？
推荐意见33：对于成功进行根治性肾切除术的局限性肾癌肾脏移植受者，不建议调整现有的免疫抑制剂量，结合具体情况也可转换为以mTORi为基础的免疫抑制方案（推荐强度B，证据等级3a）。迄今为止，肾脏移植术后肾癌的免疫抑制方案尚未达成共识。对于成功行根治性肾切除术的局限性肾癌受者，由于手术具有治愈的潜力，因此无需调整免疫抑制剂量[123]。对于参加AS计划的肾肿块较小（肿瘤最大径<4 cm）的受者，建议减少免疫抑制剂用量，但目前尚缺乏明确的剂量和方案[117]。有研究显示，肾脏移植肾癌受者转换为以mTORi为基础的免疫抑制方案后，肿瘤进展减缓，行根治术后无复发，并且移植肾未发生明显损害[124]。我国肾脏移植术后涉及前列腺癌的文献报道有限，缺乏相关数据支持；而国外涉及肾脏移植术后前列腺癌的系统性研究所纳入的文献也均为证据水平较低的非随机、回顾性研究或回顾性病例报道[125]。不同研究显示的肾脏移植术后前列腺癌的临床发病率存在较大差异，在0.1%~1.1%[102,126]；法国泌尿外科协会的研究显示，移植受者的前列腺癌年患病率在0.63%~0.75%[127⁃128]。另有研究认为，肾脏移植受者患前列腺癌的风险是普通人群的2~5倍[3,129]。与我国的一般人群相比，肾脏移植受者术后前列腺癌的发病年龄更小（61.8岁比72.0岁）[125,130⁃131]。一项关于肾脏移植术后前列腺癌的系统性综述研究表明，有50.5%的肾脏移植受者活检Gleason评分为3+3，62.1%的临床TNM分期在T1⁃T2，56.1%属于前列腺癌危险分层的低中风险组[125]。这可能和肾脏移植受者的随访和系统筛查更频繁相关。临床问题17：肾脏移植术后前列腺癌应如何诊断筛查？
推荐意见34：年龄超过50岁、预期寿命超过10年的肾脏移植受者应接受前列腺癌筛查（推荐强度D，证据等级5）。一项系统性分析显示，肾脏移植术后的前列腺癌与一般人群相比无明显差异[98]。因此，肾脏移植术后的前列腺癌可依照现有的非移植患者指南，选择合适的诊疗方式[132]。筛查方面可行前列腺特异性抗原及其衍生指标检查，并进行经直肠前列腺超声、MRI、全身核素骨显像检查、PET、CT等影像学评估。前列腺穿刺活检仍是诊断前列腺癌的金标准。肾脏移植受者前列腺穿刺活检经会阴途径和经直肠途径均可，这些操作在接受免疫抑制治疗的患者中具有良好的耐受性。经直肠超声引导前列腺活检的抗生素使用，应根据当地抗菌药物耐药谱制定，预防用药方案可与普通人群相同[133]。临床问题18：肾脏移植术后前列腺癌有哪些治疗方法？
推荐意见35：推荐选择前列腺根治性切除术作为肾脏移植受者局限性前列腺癌的首选治疗方法（推荐强度B，证据等级2a）。推荐意见36：不建议常规进行盆腔淋巴结清扫（推荐强度B，证据等级3a）。推荐意见37：建议将外放射治疗和近距离放射治疗作为肾脏移植受者局限性前列腺癌的治疗选择之一（推荐强度C，证据等级4）。一项系统性研究报道显示，根治性前列腺切除术是肾脏移植术后局限性前列腺癌的首选治疗方法，82.1%的患者接受了前列腺癌根治术，开放耻骨后前列腺根治术是运用最多的手术方法[125]。而随着技术进步，近年来腹腔镜和机器人在前列腺癌根治术中的应用十分普遍。在肾脏移植受者局部前列腺癌的治疗中，腹腔镜作为开放手术的替代方案，具有相似的功能学和肿瘤学结果[95,134]。机器人辅助前列腺根治性切除技术在肾脏移植受者的可重复性和安全性较好[135⁃137]，在肿瘤学和功能学水平上均取得了令人满意的结果[137]。但各种手术方法的选择，最终还需要取决于患者的个人情况和外科医生的经验。当有淋巴结清扫指征需要清扫移植区域时，手术难度较大，会增加髂血管或移植物血管损伤的风险。一项研究显示，67.6%的肾脏移植受者未进行清扫，26.3%的肾脏移植受者仅在移植物对侧进行单侧淋巴结清扫[125]。此外，淋巴结清扫可能会对未来对侧的二次移植带来不利影响。外放射治疗（external beam radiotherapy，EBR）是治疗局限性前列腺癌的一种可能选择。有研究显示，在肾脏移植术后受者中，EBR的副作用与一般人群相似，没有移植物丢失，只发生了2次输尿管狭窄，没有造成肾功能损害[138]。但相关报告的病例数量和证据水平较低，并且相较于手术及近距离放疗，EBR后的癌症复发率较高，因此EBR可能更适用于中高风险组且预期寿命较短者[139]。目前肾脏移植术后前列腺癌患者使用近距离放射治疗的研究较少，一项涉及4例病例的报道中，应用近距离放射治疗获得了较为满意的结果[140]。临床问题19：肾脏移植术后前列腺癌受者是否需要更改免疫抑制剂方案？
推荐意见38：根据受者具体情况转换为以mTORi为基础的免疫抑制剂方案（推荐强度D，证据等级5）。在临床研究中，目前尚没有一种免疫抑制剂能够明确增加或降低前列腺癌的风险。考虑到免疫抑制的使用与恶性肿瘤发病相关，部分学者建议在移植后出现恶性肿瘤时减少免疫抑制的剂量，但此方案能否改善预后仍然未知。mTORi在皮肤鳞状细胞癌中已被证明具有抗肿瘤活性[141]。另一项实体器官新发恶性肿瘤的研究中，在减少免疫抑制剂并转换为mTORi治疗后，肿瘤进展减缓[142]。这一结果提示转换为mTORi为基础的免疫抑制剂方案有利于肿瘤治疗，但其在肾脏移植受者前列腺癌中的作用仍需进一步研究证实。肾脏移植术后泌尿系统肿瘤的诊治有其特殊性，随着目前肿瘤相关治疗策略的快速发展，针对该类人群免疫抑制剂的调整、手术方案与辅助治疗的选择在遵循现有指南的基础上，仍有较多发展与不断进步的空间。本指南部分临床问题目前还缺乏有力的循证医学证据，在临床实践中也存在有待进一步观察、研究和探索的临床问题，随着临床经验的不断积累和临床研究的不断深入，学会也将对指南进行不断补充、完善和更新。《中国肾脏移植受者泌尿系统肿瘤临床诊疗指南（2023版）》编审委员会成员名单主审专家：
薛武军 西安交通大学第一附属医院
田 野 首都医科大学附属北京友谊医院
陈 刚 华中科技大学同济医学院附属同济医院
审稿专家（按姓氏笔画排序）：
王祥慧 上海交通大学医学院附属瑞金医院
田普训 西安交通大学第一附属医院
孙 洵 昆明医科大学附属甘美医院
张伟杰 华中科技大学同济医学院附属同济医院
张 明 上海交通大学医学院附属仁济医院
张 更 空军军医大学唐都医院
张洪宪 北京大学第三医院
欧彤文 首都医科大学宣武医院
林 俊 首都医科大学附属北京友谊医院
胡小鹏 首都医科大学附属北京朝阳医院
宫念樵 华中科技大学同济医学院附属同济医院
徐小松 陆军军医大学西南医院
谌 诚 北京大学第一医院
廖贵益 安徽医科大学附属第一医院
魏 巍 首都医科大学附属北京友谊医院
参编作者：
张健、王志鹏、丁光璞 首都医科大学附属北京友谊医院
范敏、徐海燕、毛庆岩、陈依梦 常州市第一人民医院
执笔作者：
杨洋、朱一辰、田野 首都医科大学附属北京友谊医院
薛冬、孙阳洋、何小舟 常州市第一人民医院
中华医学会器官移植学分会. 中国肾脏移植受者泌尿系统肿瘤临床诊疗指南（2023版）[J]. 中华器官移植杂志,2024,45(9)：594-609.DOI:10.3760/cma.j.cn421203-20240513-00116.
● 版权声明：
本文为《中华器官移植杂志》原创文章，版权归中华医学会所有。其他媒体、网站、公众号等如需转载，请联系本刊编辑委员会获得授权，并在文章下醒目位置注明“原文刊发于《中华器官移植杂志》，卷（期）：起止页码”。谢谢合作！
点击“阅读原文”直达官网
