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上海交通大学医学院附属瑞金医院，上海 200025，Email：zhirenf@vip.sina.com
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上海交通大学医学院附属仁济医院，上海 200127Email：xiaqiang@shsmu.edu.cn
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郑虹
天津市第一中心医院，天津 300192
Email：zhenghongxy@163.com
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【摘 要】 无法行根治性切除或达到无疾病证据（no evidence of disease，NED）状态的结直肠癌肝转移（colorectal liver metastases，CRLM）预后极差，肝移植可能为这些患者带来新的治疗希望。为了推动国内高质量、规范化开展肝移植治疗不可切除的CRLM，中华医学会器官移植学分会组织多学科专家以循证方法学和德尔菲法为指导，围绕肝移植治疗策略下CRLM不可切除性的判定、受者筛选、生物侵袭性评估、肿瘤学治疗和免疫抑制方案以及应对供器官短缺和分配限制的策略进行文献检索、综述和证据综合，经过两次线下会议讨论和两轮专家函询，制定了《中国肝移植治疗不可切除结直肠癌肝转移临床实践指南（2023版）》，为行业内医务人员提供借鉴和参考。【关键词】 肝移植；结直肠肿瘤；肿瘤转移；肝切除术；诊疗指南常见恶性肿瘤中，结直肠癌的发病率和死亡率在全球分列第三和第二位，在中国则分列第二和第四位[1⁃2]，肝脏是其最常见的转移靶器官，结直肠癌肝转移（colorectal liver metastases，CRLM）发生率高达25%~50%[3⁃4]。CRLM能否根治性切除对于患者预后的意义重大，CRLM肝切除术后患者10年存活率可以达到31%~34%，而无法切除的CRLM患者5年存活率仅为10%[5⁃8]。对于不可切除且无肝外病灶的结直肠癌肝转移（nonresectable liver⁃only colorectal liver metastases，nrCRLM），以挪威奥斯陆大学医院为代表的系列临床研究证实了肝移植的可行性和有效性，术后5年和10年总存活率达到43.5%和26.1%，17.4%的受者获得治愈[9]。国际肝胆胰协会（the International Hepato⁃Pancreato⁃Biliary Association，IHPBA）于2021年提出首个《肝移植治疗不可切除的结直肠癌肝转移共识》[10]，基于国外研究经验，《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（2023 版）》也将肝移植列入治疗选择[11]。但不同国家地区的供器官紧缺状况和分配政策差异较大，在中国开展nrCRLM肝移植需要顺应本国供受者需求与平衡的实情，探索符合国内医学伦理和规范的道路[12]。2023年国内首个转移性肝癌肝移植多中心合作项目在上海启动[13]，中华医学会器官移植学分会组织多学科专家论证并制订了《中国肝移植治疗不可切除结直肠癌肝转移临床实践指南》（以下简称“指南”），旨在推动中国nrCRLM肝移植的规范化、高质量开展。本指南已在国际实践指南注册与透明化平台（Practice Guide Registration for TransPAREncy， PREPARE）注册（注册号PREPARE⁃2023CN1004），指南计划书可在该平台获取。本指南在中华医学会器官移植学分会的统筹领导下，制定过程遵循2014年《世界卫生组织指南制订手册》[14]和《中国制定/修订临床诊疗指南的指导原则（2022版）》[15]。本指南由转移性肝癌肝移植多中心合作项目组发起，工作团队由撰写专家组、方法学及协调组、外审专家组构成，基于循证医学并借鉴德尔菲方法撰写、修改并完成指南[16]。撰写专家组由上海交通大学医学院和海军军医大学移植外科、肝胆外科、肝病内科、肛肠外科、器官获取与分配组织等多学科专家组成，主要职责为：（1）确定指南范围和拟解决的临床问题；（2）文献检索、综述和证据评价，初拟要点和推荐意见；（3）根据方法学及协调组、外审专家组的反馈意见对初拟要点和推荐意见进行修改；（4）完成各阶段共识稿和指南最终稿。方法学及协调组由1名临床流行病学和卫生统计学专家以及3名具备循证医学研究经验的临床医生组成，主要职责为：（1）根据指南范围和临床问题确定拟采用的共识形成方法和统计学方法；（2）协助撰写专家组进行文献综述，收集利益冲突声明，制订、发放和回收问卷调查表；（3）统计学分析，协助撰写专家组审核推荐意见、各阶段共识稿和指南终稿；（4）提供其它必要的方法学支持及质量控制。外审专家组不参与指南撰写，由国内多家肝移植中心学科带头人和学术骨干，肛肠外科、肝病内科、肿瘤科专家，器官获取与分配组织、红十字会工作人员，以及具备医学背景的患者家属方代表组成，主要职责为：（1）在指南撰写之前接受撰写专家组咨询，协助确定指南关注的方向和临床问题；（2）阅读各阶段共识稿，参与线上和线下会议及讨论，并反馈意见；（3）填写调查问卷并对指南推荐意见投票。撰写专家组围绕结直肠癌肝转移肝移植相关临床问题，按照人群、干预、对照、结局（population，intervention，comparison，outcome，PICO）的原则进行解构和检索。采用“colorectal liver metastases”“CRLM”“liver transplantation”“结直肠癌肝转移”“肝移植”等检索词系统检索Medline、Pubmed、Cochrane Library、中国生物医学文献服务系统、知网全文期刊数据库、重庆维普科技期刊数据库，对2023年12月31日之前收录的英文和中文文献资料进行充分调研，集体讨论形成指南撰写大纲，组织第一次全体工作组专家线下会议，在广泛征求多学科专家意见基础上确定指南范围和优先临床问题。撰写专家组根据专业方向和临床问题，分组进行指南各章节编写；包含证据质量和推荐强度的指南初稿完成后，组织第二次外审专家组线下会议，汇总讨论意见后进行文稿修改完善；在方法学及协调组协助和审核下，形成符合国际指南格式和规范的指南函询稿（第1版），提交外审专家组进行推荐意见的第一轮函询，外审专家对推荐意见进行投票，设置“同意”“基本同意”“不同意”和“不明确意见，有建议”四个选项，获得75%及以上专家同意（包括同意、基本同意）的推荐意见初步纳入指南，对专家一致性≥50%，但＜75%的条目，结合专家给出的补充建议，由撰写专家组、方法学及协调组集体讨论，进一步修改后形成指南函询稿（第2版），提交外审专家组进行第二轮函询。撰写专家组、方法学及协调组审定两轮修改内容，核实第二轮投票结果，最终达到75%及以上专家同意的推荐意见纳入指南。审定后的指南终稿提交中华医学会器官移植学分会常委会审议通过后发布。指南形成流程如图1所示。![]()
图1 《中国肝移植治疗不可切除结直肠癌肝转移临床实践指南》撰写流程
本指南中推荐意见证据质量和推荐强度级别参照“推荐意见分级的评估、制定及评价（grading of recommendations assessment, development and evaluation，GRADE）”方法（表1）[17⁃18]，并根据欧洲临床代谢与营养学会关于指南和共识一致性的分级（表2）[19]，由外审专家组对指南推荐意见进行一致性投票。表1 GRADE证据质量和推荐强度分级
注：GRADE为推荐意见分级的评估、制定及评价（grading of recommendations assessment， development and evaluation）
本指南得到国家自然科学基金和军队临床重点专科项目支持，资助经费主要用于组织线上和线下会议论证研讨，以及制作与指南相关的图片、视频并在会议、网络等多平台发布，不对本指南推荐意见产生影响。本指南工作组成员均就近3年相关的经济利益冲突和学术利益冲突填写利益声明，收集汇总的利益声明经方法学及协调组讨论判定，若工作组成员声明的利益关系对指南的推荐意见构成利益冲突，则根据利益冲突的程度限制相关指南意见的工作或排除在本次指南的制订之外。临床问题1：肝移植治疗策略下nrCRLM的判定
推荐意见1：具备丰富的肝移植和肝切除经验的医疗机构在多学科团队诊疗模式下可对nrCRLM做出判定。（1B级）对病灶实施根治性切除或损毁是CRLM患者获得治愈的最佳方法，在多发肝转移灶位于多个肝叶和肝段、肿瘤负荷过大剩余肝脏体积不足、肝脏储备功能欠佳、特殊位置肿瘤紧邻甚至侵犯肝内重要管道等情况下，外科医生的技术经验、风险承受度、对患者的个体化评估以及对术后并发症的处理能力，可能导致不同医师、不同肝脏外科中心对同一患者CRLM的可切除性做出差异性的判断[20]。在肝移植未成为CRLM治疗选择的时代，外科医生尝试通过手术方式的创新以实现对复杂病灶的极限切除，如联合肝脏离断和门脉结扎的分步肝切除（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）、体外肝切除+自体肝移植（ex vivo liver resection and autotransplantation，ERAT）等[21⁃22]。IHPBA《肝移植治疗不可切除的结直肠癌肝转移共识》[10]中，将nrCRLM定义为无法通过标准术式、复杂术式或肝切除联合消融治疗获得根治性治疗的结直肠癌肝转移，其中复杂术式包括二步肝切除、ALPPS以及ERAT。ALPPS和ERAT的普及程度远低于肝移植，手术安全性在医疗机构和地区间的差异度很大，ALPPS术后90 d死亡率约为4%~9%[23⁃24]，ERAT术后30 d死亡率约为7.9%[25]，二者手术风险比肝移植更高。在肝移植纳入nrCRLM治疗策略的背景下，排除ALPPS和ERAT再考虑肝移植的合理性仍需商榷。此外，国际肝胆胰协会nrCRLM的定义需要排除ALPPS和ERAT的可行性，但能否施行ALPPS或ERAT在医疗机构之间、区域内或更大范围内可能出现意见分歧的扩大化，势必会进一步增加nrCRLM判定的难度。综上所述，在肝移植治疗策略下，nrCRLM的判定可由拟将患者列入移植等待名单的中心实施，其所在医疗机构应具备丰富的肝移植和肝切除经验，并组织包括移植外科、肝胆外科、肛肠外科、肿瘤科、影像科、麻醉科等多学科团队（multidisciplinary team，MDT）完成判定评估。推荐意见2：初始不可切除的CRLM，应采取积极的转化治疗争取肝切除的机会或达到无疾病证据状态，定期评估并调整nrCRLM的判定。（1B级）大约80%的CRLM在初诊时是不可切除的[26]，而2012年一项系统回顾显示，初始不可切除的1 886例CRLM经过系统化学药物治疗（以下简称“化疗”），22.5%的患者接受了R0或R1切除[27]。尽管经过系统化疗转化后切除的CRLM患者，术后肿瘤复发率高于初始可切除的CRLM患者，但中位生存时间相仿[27⁃29]。近10年来随着化疗和放射治疗（以下简称“放疗”）方案的优化、靶向及免疫治疗的进展，nrCRLM转化成功率由20%以下提高到50%以上[30]。因此，对于已经判定为nrCRLM的患者，仍应当在MDT模式下采取积极的治疗，以转化为可切除或达到无疾病证据（no evidence of disease，NED）状态为第一目标，治疗过程中定期评估并调整nrCRLM的判定，而肝移植作为治疗选择只针对那些确实无法成功转化的nrCRLM患者。推荐意见3：CRLM可切除性评估中应从严把控R0切除和足够的剩余肝脏体积两大原则。（1B级）肿瘤完全切除（R0）和足够的剩余肝脏体积（future liver remnant，FLR）是分别关乎CRLM肝切除长期疗效和围手术期安全的最重要技术因素，同时也是CRLM可切除性评估的基本考量因素。在肝移植未纳入CRLM治疗选择的时代，肝切除可能在难以确保手术切缘阴性的情况下实施，致使显微镜下肿瘤残留（R1）甚至肉眼肿瘤残留（R2）发生率增加；而创新的手术方式如ALPPS、ERAT或联合局部消融的极限肝切除则可能突破FLR的安全线，导致围手术期肝功能恢复不良甚至衰竭的风险增加。2015年国际结直肠癌肝转移治疗专家组（group of experts in managing liver metastases from CRC，EGOSLIM group）共识建议CRLM肝切除的安全切缘应≥1 mm[31]，目前大多数研究将CRLM R0切除定义为肉眼及显微镜下所有病灶到最近切缘的距离均≥1 mm，肉眼观肿瘤切缘阴性而显微镜下任一病灶距离最近切缘＜1 mm则为R1切除，R1切除是否影响CRLM肝切除术后肿瘤复发和长期生存始终存在争议[32⁃37]，但大样本研究和系统回顾分析仍然支持R0切除的必要性[34,38]。值得注意的是，尽管绝大多数肝切除都是按照R0切除规划，但实际R1切除的比例高达14.5%~25.0%[32,35⁃36,38]，这意味着如果要进一步提高R0切除率，需要适当扩大切除范围，目前在肝移植作为治疗可选项的情况下，临界可切除的CRLM应从严评估。标准化剩余肝脏体积（standardized FLR，sFLR）是指剩余肝脏占标准化肝脏体积（standardized liver volume，SLV）的百分比，正常肝脏sFLR的安全下限是20%[39⁃40]，sFLR≤20%的患者肝切除术后肝功能衰竭发生率和死亡率分别为34%和11%，而sFLR＞20%的患者则分别为10%和3%[41]。当伴有慢性肝病时，基础病因和严重程度的不同致使安全的sFLR存在很大的波动区间。肝功能Child⁃Pugh A级的慢性肝病患者行肝切除，sFLR至少需要达到30%~35%，而对于Child⁃Pugh B/C级或伴有门静脉高压的患者，小范围的局部切除都可能引发肝功能衰竭，肝切除需十分慎重[39⁃40]。CRLM患者即使没有基础肝病，但长期系统化疗可导致化疗相关性肝损伤（chemotherapy associated liver injury，CALI）。在5⁃氟尿嘧啶+亚叶酸钙基础上，联合伊立替康的FOLFIRI方案或联合奥沙利铂的FOLFOX方案是目前最常用的化疗方案，二者均有明确的肝脏毒性。FOLFIRI相关肝损伤的主要组织学表现为肝脏脂肪变性，而FOLFOX相关肝损伤的主要组织学表现为血管变性，包括肝窦阻塞综合征（sinusoidal obstruction syndrome，SOS）和肝结节再生性增生（nodular regenerative hyperplasia，NRH）[42⁃43]。存在CALI的CRLM患者胆红素、转氨酶等常规肝功能指标可基本正常，吲哚菁绿滞留率（indocyanine green retention，ICGR）等定量试验有助于进一步评估肝功能储备[44]，而在CT、MRI等影像学资料基础上，采用三维数字重建技术规划手术，排除肿瘤体积和肝内管道体积后计算肝脏功能性体积，能够获得更为准确的sFLR[45]。标准治疗后sFLR仍处于临界值的CRLM患者，肝移植的围手术期安全性和远期疗效较肝切除更有优势。推荐意见4：结直肠癌原发病灶应采用标准术式彻底切除并确保足够的阴性切缘。（1A级）结直肠癌原发病灶手术方式因肿瘤位置、浸润程度而异，但应遵循全结肠系膜切除（complete mesocolic excision，CME）或全直肠系膜切除（total mesorectal excision，TME）原则，实施整块切除，切除范围包括肿瘤全部及其两端足够肠段、周围可能被浸润的组织和器官、相关系膜及淋巴引流区域[11]。结肠癌沿肠管方向的近端切缘和远端切缘通常需超过5 cm[46⁃47]。低位直肠癌则需要考虑尽可能保留患者的肛门括约肌功能，远端切缘也应≥1 cm，且肿瘤浸润最深处与直肠周围软组织切除边缘之间最近的放射状切缘即环周切缘（circumferential resection margin，CRM）＞1 mm[48⁃51]。对于因肿瘤位置、肠管血供等原因未能达到切缘宽度要求的病例，应在MDT模式下结合其它预后相关临床和病理因素，以排除肠道局部复发和区域淋巴结转移风险为指导原则，判断原发病灶切除的彻底性。推荐意见5：肝外转移和原发部位复发应纳入nrCRLM肝移植的排除标准。（1C级）肝脏转移以外同时存在其它部位的转移灶（包括淋巴结转移），或结直肠癌原发部位的复发，是nrCRLM肝移植的绝对禁忌证。对于异时性肝转移，其它部位的转移灶或局部复发可能出现在肝转移之前并被再次手术切除，但通常提示肿瘤存在较高的全身播散风险，之后出现的nrCRLM也不适合行肝移植。推荐意见6：nrCRLM应接受标准治疗并经过充分的随访期以观察治疗反应性和肝外转移。（1B级）全身状况良好、能够耐受高强度治疗的nrCRLM患者均应接受标准的系统治疗（或联合介入治疗），并根据治疗有效性和耐受性进行个体化调整[11,48]，这不仅符合nrCRLM治疗的标准化流程，同时也是肝移植受者筛选的必需过程。经过一定的治疗和随访期后，nrCRLM可有三个治疗方向，即转化为可切除、肝移植和继续保守治疗。奥斯陆大学医院SEcondary Cancer（SECA）⁃Ⅰ研究初步确立了与nrCRLM肝移植不良预后相关的四个术前危险因素，即肝转移病灶最大直径＞5.5 cm、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）＞80 μg/L、化疗后疾病进展以及结直肠癌原发病灶手术到肝移植的时间间隔＜2年，将每项危险因素赋值1分，建立Oslo评分[52]。对同一研究队列长达10年以上的随访后再次分析，Oslo评分中的前三项仍然是肝移植术后长期生存的危险因素，而原发灶手术到肝移植的时间间隔＜2年则不再具有统计学意义[9]。尽管关于合适的随访窗口期尚缺乏足够的证据支持，综合考虑标准化疗3~6个月的周期、一线治疗无效后的方案调整、全身转移情况的观察评估以及肝移植的等待期等时间周期因素，从诊断nrCRLM到列入肝移植等待名单的时间间隔应≥12个月[53]。推荐意见7：应用Oslo评分或Fong临床风险评分有助于nrCRLM肝移植受者的筛选。（1B级）尽管Oslo评分是基于SECA⁃Ⅰ样本量有限的nrCRLM肝移植资料，但在随后的SECA⁃Ⅱ研究中，通过更为严格的受者筛选标准，将中位Oslo评分控制到1分，nrCRLM肝移植5年总存活率达到83%，3年无复发存活率达到35%[53]。Fong临床风险评分是1999年由纪念斯隆⁃凯特琳癌症中心基于CRLM肝切除的临床数据建立的预后模型[54]，其预测效能在后续的连续大样本长期随访研究中得到证实[5,55⁃56]，作为CRLM肝切除预后评估标准得到广泛认可。Fong临床风险评分包括五项术前危险因素,即原发肿瘤淋巴结阳性、诊断原发肿瘤到肝转移的时间间隔＜1年、肝转移灶数目＞1、肝转移灶最大直径＞5 cm以及CEA＞200 μg/L，以上危险因素分别赋值1分。使用nrCRLM肝移植数据对Fong临床风险评分进行验证的研究显示，0~2分的nrCRLM患者5年总存活率为100%[57]，75%的0~1分患者在肝移植术后10年仍存活[9]。推荐意见8：受者筛选过程中应结合多种影像学手段及肿瘤标志物对肝内病灶和肝外复发转移情况进行评估。（1B级）结直肠癌原发病灶术后1年内应进行电子结肠镜检查，若术前因梗阻等原因未完成全结肠镜检查的患者，应在术后3~6个月后完成首次电子结肠镜检查，评估肠道情况[11]。nrCRLM治疗开始前应进行腹腔/盆腔增强CT和胸部CT平扫，增强MRI对于肝脏转移灶的评估优于增强CT[58]。治疗过程中应定期复查MRI或CT，并结合CEA、糖类抗原CA 19⁃9等肿瘤标志物评价治疗效果。列入肝移植等待名单前，采用PET/CT有助于发现或确定其它影像学漏诊或疑诊的肝外转移灶[48]，此外，通过PET/CT计算肝脏肿瘤代谢体积（metabolic tumor volume，MTV）和总病灶糖酵解值（total lesion glycolysis，TLG）也有助于对nrCRLM肝移植的疗效做出预判[57, 59]。推荐意见9：受者应具备良好的体力活动状况。（1C级）与等待肝移植的终末期肝病患者不同，CRLM患者通常不伴有脏器功能衰竭，评估其全身状况以及治疗耐受性，采用美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力活动状况评分简易且可靠，nrCRLM患者行肝移植需ECOG评分0~1级。若化疗或合并其它因素所致肝功能不全或衰竭情况下，可适当放宽肝移植ECOG评分。推荐意见10：影响CRLM肝切除术后长期生存的独立危险因素可用于nrCRLM生物侵袭性指标的筛选。（1B级）鉴于极为有限的样本量和资料，肝移植治疗策略下nrCRLM生物侵袭性指标仍有待明确和验证，但可从影响CRLM肝切除预后的危险因素中筛选。根据CRLM肝切除大样本长期随访研究[60⁃63]，独立的预后因素包括五类。即（1）人口学因素（年龄、性别等）；（2）原发病灶相关因素[切缘、淋巴结侵犯、位置（右半结肠、左半结肠、直肠）等]；（3）CRLM相关因素（肝外转移、原发病灶手术到肝转移的时间间隔、切缘、大小、数目、CEA水平等）；（4）治疗相关因素[化疗与否、化疗方案、化疗方式（系统化疗、经肝动脉化疗）等]；（5）分子及病理特征[KRAS基因、BRAF基因、组织病理生长类型（histopathological growth pattern，HGP）等]。前四类预后因素主要涉及形态学及宏观特征，较早被认识，部分指标已在nrCRLM肝移植实践中得到验证并纳入受者筛选标准。分子及病理特征在评估结直肠癌预后和指导治疗方面的意义得到国内外相关指南的认可[11,48,64]，但在nrCRLM肝移植中的资料有限，未来应继续探索其作为生物侵袭性标志物的应用价值。推荐意见11：CRLM预后或治疗相关分子检测应纳入肝移植术前评估。（1B级）RAS基因尤其是KRAS基因在结直肠癌患者中突变率高达50%以上[65]，与CRLM肝切除术后预后不良密切相关[60]，同时也是预测抗表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）治疗有效性的重要生物学标志物[66]。KRAS突变在肝转移灶和结直肠癌原发灶之间存在较高的一致性[67]，但随着更多的突变位点和不同队列被检测，两者的不一致率约为4%~32%[68]。BRAF最常见的突变是第15外显子的V600E突变，其在结直肠癌患者中发生率约为6.1%~11.4%[69⁃71]，与KRAS突变同为CRLM肝切除不良预后的独立危险因素[60]。对于BRAF V600E突变的转移性结直肠癌，BRAF抑制剂单药治疗效果有限，需要联合抗EGFR治疗或丝裂原活化的细胞外信号调节激酶（mitogen⁃activated extracellular signal⁃regulated kinase，MEK）抑制剂[72⁃73]。其它与结直肠癌预后和治疗相关的分子检测还包括NRAS基因突变、错配修复基因或蛋白表达、微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）扩增、神经营养因子酪氨酸受者激酶（neurotrophic tyrosine receptor kinase，NTRK）基因融合等[64,74]。nrCRLM肝移植术前生物侵袭性评估应在KRAS和BRAF基因突变基础上，结合临床需求对上述其它分子进行检测。推荐意见12：肝移植治疗策略下应进一步探索HGP作为nrCRLM生物侵袭性指标的价值。（2C级）根据肝转移灶与正常肝组织间界面的组织病理学特征，HGP可分为促结缔组织增生型（desmoplastic HGP，dHGP）、替代型、推挤型、肝窦型和汇管型，其中前两类占比97.5%[75⁃76]。从预后标志物的角度，可以将dHGP以外的其它类型统归为非dHGP（non⁃dHGP）,这种对HGP的二分法已经在CRLM肝切除预后风险因素研究中得到证实并形成共识[60,75⁃77]。需要指出的是，HGP的判定依赖于对所有肿瘤转移灶与肝组织临界面的病理学分析，任何一个转移灶或者转移灶的任何一处临界面出现促结缔组织增生以外的组织病理学生长方式都将被判定为non⁃dHGP，而系统治疗之后HGP也可能发生改变[75]，这意味着只有在手术后才能获得HGP的准确信息。与肝切除相比，术前对HGP的准确预判对于肝移植的意义更为重要。HGP与结直肠癌原发灶的病理特征存在一定相关性，如分化程度、肿瘤出芽、p53异常表达等[78⁃79]，外周血特定标志物或患者来源的肿瘤组织异种移植（patient⁃derived xenograft，PDX）模型也可以为HGP的术前判定提供指导[80]，进一步在CT或MRI影像学数据基础上通过人工智能和深度学习，可以不断提高术前HGP无创诊断的准确性[81⁃83]。未来在肝移植治疗策略下，HGP作为nrCRLM生物侵袭性标志物的应用空间值得进一步探索。推荐意见13：nrCRLM患者列入肝移植等待名单之前应在MDT模式下接受标准的抗肿瘤治疗。（1A级）目前nrCRLM的标准治疗方案与肝移植均不存在冲突，并且是肝移植的前置条件，应参考不断更新的nrCRLM临床指南[11,64]，在MDT模式下确定个体化治疗方案，并根据治疗反应和疾病进展调整后线方案，或参加临床试验。将nrCRLM转化为可切除是治疗过程中的第一目标，在保证R0切除和手术安全的前提下，任何根治性治疗方式，包括多次肝切除、分步肝切除、肝切除联合消融治疗、ALPPS、ERAT等，都将提高CRLM患者的生存获益和治愈可能。对于转化治疗后仍不可切除的CRLM，应结合RAS/BRAF等基因突变、错配修复/MSI状态、耐药基因检测等分子病理特征，继续采用目前指南推荐的综合治疗，包括系统化疗和介入化疗、分子靶向治疗、免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）以及局部治疗（消融、无水酒精注射、放疗等），同时应及时组织MDT评估肝移植的可行性，筛选可能获益于肝移植的nrCRLM患者。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）单克隆抗体如贝伐珠单抗等因其抗血管生成作用，会增加出血和伤口延迟愈合的风险，若后续需要手术治疗，通常建议停药6~8周[11]。因此，nrCRLM患者列入肝移植等待名单后，应及时调整靶向药物治疗方案，考虑到遗体捐献供肝的等待时间存在不确定性，若VEGF单克隆抗体停药时间不足，应在MDT模式下谨慎评估手术风险和获益，以决定肝移植的手术时机。推荐意见14：nrCRLM肝移植术前可以使用ICI，但应有一定的洗脱期，而肝移植术后应谨慎使用ICI。（2C级）ICI是错配修复功能缺陷/微卫星高度不稳定（MSI⁃H）nrCRLM患者的一线治疗方案，而对于错配修复功能完整/微卫星稳定（MSS）/微卫星低度不稳定（MSI⁃L）的患者，ICI也可能会在一线治疗失败后或临床试验中使用。肝移植术前和术后使用ICI均有引发致命性排斥反应的病例报道，但总体来说，术前使用ICI的受者肝移植术后严重排斥反应的风险相对可控[84]。考虑到大多数ICI 20~30 d的半衰期，末次使用ICI到肝移植4~8周的洗脱期将有助于提高肝移植术后的安全性[85]。针对nrCRLM肝移植术后肿瘤复发和转移，使用ICI获益有限且存在较高的移植物丢失风险，而其它治疗手段和方案往往更为安全和有效，因此肝移植术后应尽量避免或谨慎使用ICI。推荐意见15：针对nrCRLM肝移植术后肿瘤复发和转移，应当采取积极的外科治疗策略。（1B级）尽管Oslo评分0~3分的nrCRLM与符合“米兰标准”的肝细胞癌肝移植术后5年总存活率相当（分别为75%和76%），但nrCRLM肝移植术后肿瘤复发率很高，即使Oslo评分0~1分的受者肝移植术后3年无复发存活率也仅为35%，而符合“米兰标准”的肝细胞癌肝移植受者术后5年无复发存活率为76%[53,86]。与肝细胞癌肝移植相比，nrCRLM肝移植术后肿瘤复发转移以孤立的肺转移灶为主，进展缓慢并且多数能够手术切除，因此复发后4年存活率也能够达到72.9%[53,87]。奥斯陆大学医院最初的23例nrCRLM肝移植随访10年以上后，受者均出现肿瘤转移或复发，78%（18/23）首发于肺部，其中13例能够实施肺转移灶切除，4例生存时间超过10年并维持NED状态3年以上[9]。因此，对于nrCRLM肝移植术后能够切除的复发和转移灶，应当采取积极的外科治疗。推荐意见16：免疫抑制诱导治疗可采用白细胞介素⁃2受体拮抗剂，以减少糖皮质激素和钙调磷酸酶抑制剂的使用。（2B级）由于免疫抑制状态下机体抗肿瘤免疫监控和应答水平下降，器官移植受者整体的肿瘤相关死亡风险是正常人群的2.84倍[88]。肝移植术后早、中期（5年以内）肿瘤相关性死亡主要来自原发肿瘤的复发，而5年之后的肿瘤相关性死亡风险是正常人群的2~5倍，主要来自肺癌、血液系统肿瘤、结肠癌等新发肿瘤[89]。各类免疫抑制剂中，糖皮质激素和钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）更易增加肿瘤复发和新发肿瘤的风险，因此肝癌肝移植免疫抑制方案的基本原则是减少糖皮质激素和CNI的用量和疗程[90⁃91]。美国器官共享网络（United Network for Organ Sharing，UNOS）的数据显示，免疫抑制诱导阶段采用糖皮质激素+CNI单药免疫抑制方案的肝细胞癌肝移植术后肿瘤复发风险增加，而采用白细胞介素⁃2受体拮抗剂（interleukin⁃2 receptor antagonists，IL2Ra）诱导有可能增加受者的生存获益[92]。肝细胞癌肝移植的免疫抑制诱导经验对于nrCRLM肝移植具有借鉴价值，目前报道的nrCRLM肝移植注册临床试验均采用IL2Ra诱导[52⁃53,93]。推荐意见17：免疫抑制维持治疗宜采取以哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂为基础的无激素方案，并采取免疫抑制个体化和最小化调整策略。（2B级）哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂是目前用于临床的唯一一类兼具抗肿瘤作用的免疫抑制剂，mTOR抑制剂依维莫司已被批准用于治疗晚期肾细胞癌、胰腺神经内分泌瘤等与mTOR信号通路相关的肿瘤[94]。多项回顾性研究及荟萃分析均提示以mTOR抑制剂为基础的免疫抑制方案有助于降低肝细胞癌肝移植术后的肿瘤复发率[91]。目前仅有一项针对mTOR抑制剂与肝细胞癌肝移植术后肿瘤复发相关性的随机对照3期临床试验发表，尽管其结果未能提示mTOR抑制剂西罗莫司提高长期无复发存活率，但对于符合米兰标准的肝细胞癌患者，肝移植术后3~5年可有肿瘤学和生存获益[95]。UNOS大样本肝细胞癌肝移植的数据分析则证实维持期采用无激素方案能够降低全病因死亡率[92]。肝移植术后直接使用西罗莫司会增加肝动脉血栓、败血症、移植物丢失和受者死亡风险[96]，奥斯陆大学医院在SECA⁃Ⅱ研究中调整了SECA⁃Ⅰ中肝移植术后直接使用西罗莫司的方案，改为联用吗替麦考酚酯的同时，术后4~6周将他克莫司转换为西罗莫司，并在术后第3~6个月撤除激素[52⁃53]。nrCRLM肝移植的免疫抑制维持方案仍有待探索，考虑到mTOR抑制剂不劣于CNI的抗排斥反应的效果、相对于CNI更少的副作用以及潜在的抗肿瘤机制，nrCRLM肝移植免疫抑制维持期宜采用mTOR抑制剂为基础的无激素方案。此外，在个体化免疫抑制方案基础上，对未发生过排斥反应以及无免疫相关基础疾病的nrCRLM肝移植受者，应采取免疫抑制最小化策略以减少免疫抑制剂相关副作用[90⁃91]。推荐意见18：肝癌肝移植适应证规范和优化过程中将nrCRLM逐步纳入供者分配体系。（2C级）供器官短缺在全球范围内极为普遍，但由于文化、卫生和管理体制的差异，不同国家和地区的器官分配政策和受者筛选策略存在差异。近30年来，中国肝移植的规模和质量快速提升，移植数量已稳居全球第二位。器官捐献、分配和移植的规范性也在不断提高，国务院最新颁布的《人体器官捐献和移植条例》从2024年5月1日起施行[97]，但移植受者的筛选仍由各移植中心参照行业标准和指南执行。中国肝移植注册中心（China Liver Transplant Registry，CLTR）数据显示，2000年至2012年国内23 085例肝移植受者中，肝细胞癌患者占比高达42.7%[98]，2018年至2020年肝细胞癌肝移植占比仍然达到35.0%[99]，远高于美国2002年至2021年成人肝移植中肝细胞癌的比例15.3%[100]，以及欧洲1988年至2020年因恶性肿瘤行肝移植的比例18.0%[101]。这一方面由于中国是乙型病毒性肝炎（以下简称“乙肝”）大国，乙肝相关性肝细胞癌患者群体庞大，另一方面则是由于国内各移植中心在肝细胞癌肝移植受者筛选过程中排除性限制较少，部分肝细胞癌患者超出了可获得良好预后的肝癌肝移植标准[98]。尽管近年来国内移植中心对于肝细胞癌肝移植的指征把控逐步规范和严格，但仍有很大的优化和提升空间，在这个过程中将释放出的供器官资源适当分配给能够获得长期生存的nrCRLM患者是合理的，对于其他等待移植的患者影响有限，也符合“重症优先，兼顾社会效益最大化”的器官分配原则，有利于中国肝移植受者适应证结构的优化和整体长期生存的提升。推荐意见19：现阶段宜采取注册临床试验的方式开展nrCRLM肝移植。（1B级）在供器官短缺、适应证限制、器官分配政策和治疗策略分歧、医疗负担等多因素错综影响下，短期之内nrCRLM肝移植不可能大规模开展。挪威是国际上罕有的供器官数量超过等待移植者的国家，但奥斯陆大学医院开展nrCRLM肝移植仍然采取注册临床试验的模式，一方面是因为该项目开展之初，nrCRLM被普遍认为是肝移植的禁忌证，nrCRLM肝移植面临更大的质疑和压力；另一方面，探索nrCRLM肝移植这一可能改变临床指南的治疗方式，研究的方案设计、执行和随访需要更加严谨、规范和细致。正是得益于注册临床试验结果的可信度，SECA⁃Ⅰ和Ⅱ以总共不足40例的样本量，确立了肝移植作为nrCRLM可行治疗方案的地位。奥斯陆大学医院接续开展的nrCRLM肝移植，以及欧洲和北美多家移植中心目前在开展的项目均采用注册临床试验模式[102⁃103]。中国转移性肝癌肝移植多中心合作项目倡议在国内通过注册临床试验开展nrCRLM肝移植[13]，从严把控移植指征有利于减少对现有移植等待者的影响，并获得更佳的预后；试验方案和入组标准的透明公开有助于在多个研究间筛选同质化病例合并分析；围手术期和随访数据的完整性和及时性可以在样本量有限的情况下提供更多的分析维度。推荐意见20：在技术经验丰富的移植中心，活体肝移植可用于治疗nrCRLM。（2B级）在日本、韩国和中国台湾等亚洲国家和地区，活体肝移植是最主要的术式，治疗肝细胞癌的长期效果已经得到普遍认可[104⁃105]。肝细胞癌患者活体肝移植和遗体捐献供肝肝移植的预后相当[106⁃107]，但从肝细胞癌患者进入肝移植等待队列起算，活体肝移植能够增加生存获益，其主要原因是在更加可控的等待期内减少了因肿瘤进展导致的退出等待队列[108]。近期美国和加拿大三家移植中心联合报道了10例nrCRLM活体肝移植，这些受者的Oslo评分均为0~2分，术后1.5年无复发存活率和总存活率分别为62%和100%；尽管随访时间较短，但其近期疗效与奥斯陆大学医院采用遗体捐献供肝肝移植相仿[93]。因此，在技术成熟和经验丰富的移植中心，采取活体肝移植治疗nrCRLM是可行的方案。推荐意见21：鼓励通过技术创新拓展供器官来源并用于nrCRLM肝移植。（2C级）与肝细胞癌尤其是终末期肝病患者相比，nrCRLM患者通常全身状况较好，肝功能和凝血功能相对正常，门静脉高压程度较轻，因而能够较好的耐受放宽限制后扩大标准供者（expanded criteria donors，ECD）供肝，如心死亡器官捐献供者、老龄供者、脂肪性肝病供者等。尽管如此，供器官原因导致的移植物失功往往带来灾难性后果，对于nrCRLM患者，仍然需要谨慎评估ECD质量并尽可能缩短供肝缺血时间以降低术后移植物失功风险。新的器官灌注保存技术如体外常温/低温机械灌注、原位常温区域灌注等已经开始应用于临床，相较于传统的静态低温灌注，机械灌注能够提升ECD供肝质量、延长供肝保存时限，同时还能够获取供肝质量和可用性的评估数据，有效提高供器官利用率和ECD的安全性[109⁃110]。肝段移植后延期病肝切除（resection and partial liver transplantation with delayed total hepatectomy，RAPID）是在劈裂式辅助肝移植基础上结合ALPPS理念，发展出的一种新的nrCRLM肝移植术式，即切除受者左侧肝段，劈裂供肝的2～3段完成第一阶段辅助式原位肝移植，待供肝肝段再生至足够体积，再次手术切除受者剩余肝脏，这一术式最初是利用死亡捐献供体肝脏劈裂，也可以利用活体供肝在体劈裂[111⁃112]。对于死亡捐献供肝，劈裂后剩余的扩大右半肝可更加安全的用于另一位成人受者；对于活体供肝，仅劈裂2～3肝段能够提高供者手术的安全性，减少手术相关并发症，因此RAPID有助于更加充分和安全的利用稀缺的供肝资源。尽管手术操作相对复杂，近期以nrCRLM为主要指征和活体供肝为主要供肝来源的多中心23例经验显示，RAPID两次手术中位间隔时间14 d，供者手术安全性良好，而受者围手术期死亡率4.3%，优于外科操作复杂性更低和适应证相似的ALPPS，但由于随访时间有限，RAPID两次手术间隔期内免疫抑制和残余肿瘤同时存在，对于肿瘤复发转移和受者长期生存的影响仍有待观察[113]。综上所述，本指南围绕肝移植治疗策略下CRLM不可切除性的判定、nrCRLM肝移植受者筛选和生物侵袭性评估、nrCRLM肝移植相关肿瘤学治疗和免疫抑制方案以及应对供器官短缺和分配限制的策略进行分类阐述，基于国际上现有的文献证据进行总结，经由国内主要肝移植中心多学科专家讨论形成推荐意见，为国内规范化、高质量开展nrCRLM肝移植提供借鉴和参考。由于nrCRLM肝移植的特殊性，与之直接相关的研究样本量有限、地区差异明显，同时考虑到不同国家和地区的文化、卫生和政策差异，医务人员在使用本指南前，应充分考虑临床情境、尊重患者治疗意愿，以便制定个体化的治疗方案，实现患者获益和医疗资源利用的最大化。《中国肝移植治疗不可切除结直肠癌肝转移临床实践指南（2024版）》编审委员会成员名单
主审专家：
郑树森 浙江大学医学院附属第一医院
薛武军 西安交通大学第一附属医院
徐 骁 浙江大学医学院
审稿专家（按姓氏汉语拼音排序）：
蔡金贞 青岛大学附属医院
曹经琳 河北医科大学第三医院
陈知水 华中科技大学同济医学院附属同济医院
程 颖 中国医科大学附属第一医院
崔子林 天津市第一中心医院
董建辉 广西医科大学第二附属医院
窦 剑 河北医科大学第三医院
杜国盛 中国人民解放军总医院
高 伟 天津市第一中心医院
高晓刚 海军军医大学第一附属医院
顾劲扬 华中科技大学同济医学院附属协和医院
郭文治 郑州大学第一附属医院
郭闻渊 海军军医大学第二附属医院
郭志勇 中山大学附属第一医院
何 龙 中国人民解放军北部战区总医院
贺 强 首都医科大学附属北京朝阳医院
胡宗强 昆明市第一人民医院
黄建钊 贵州省人民医院
黄娅珣 中南大学湘雅二医院
霍 枫 中国人民解放军南部战区总医院
江 艺 中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院
蓝柳根 广西医科大学第二附属医院
郎 韧 首都医科大学附属北京朝阳医院
黎 皓 上海交通大学医学院附属瑞金医院
李 立 昆明市第一人民医院
李相成 江苏省人民医院
栗光明 首都医科大学附属北京佑安医院
刘 超 中山大学孙逸仙纪念医院
刘景丰 福建省肿瘤医院
刘 军 山东省立医院
刘连新 中国科学技术大学附属第一医院
卢 倩 清华大学附属北京清华长庚医院
卢实春 中国人民解放军总医院
鲁 迪 杭州市第一人民医院
陆朝阳 哈尔滨医科大学附属第一医院
吕国悦 吉林大学第一医院
吕 毅 西安交通大学第一附属医院
明英姿 中南大学湘雅三医院
彭志海 厦门大学附属翔安医院
齐海智 中南大学湘雅二医院
邵英梅 新疆医科大学第一附属医院
施晓敏 海军军医大学第二附属医院
司中洲 中南大学湘雅二医院
孙倍成 安徽医科大学第一附属医院
孙汉勇 上海交通大学医学院附属仁济医院
孙 晶 上海交通大学医学院附属瑞金医院
陶开山 空军军医大学西京医院
汪闻夕 宁波市医疗中心李惠利医院
王 博 西安交通大学第一附属医院
王 新 青岛大学附属医院
王正昕 复旦大学附属华山医院
吴 刚 中国医科大学附属第一医院
吴胜东 宁波市医疗中心李惠利医院
吴忠均 重庆医科大学附属第一医院
徐志丹 江西省人民医院
杨广顺 海军军医大学第三附属医院
杨洪吉 四川省人民医院
杨家印 四川大学华西医院
杨 扬 中山大学附属第三医院
杨 喆 树兰（杭州）医院
叶啟发 武汉大学中南医院
叶少军 武汉大学中南医院
叶小飞 海军军医大学卫生勤务学系
易 滨 海军军医大学第三附属医院
张嘉凯 郑州大学第一附属医院
张雷达 陆军军医大学第一附属医院
张 卫 海军军医大学第一附属医院
张 毅 贵州省人民医院
张 宇 四川省人民医院
张宇红 山西省人民医院
钟 林 深圳市第三人民医院
周 俭 复旦大学附属中山医院
朱继业 北京大学人民医院
朱志军 首都医科大学附属北京友谊医院
执笔作者：
滕 飞 海军军医大学第二附属医院
宋少华 上海交通大学医学院附属瑞金医院
毛家玺 海军军医大学第二附属医院
李 涛 上海交通大学医学院附属瑞金医院
张 磊 上海交通大学医学院附属瑞金医院
孙克彦 上海交通大学医学院附属瑞金医院
● 引用本文：
中华医学会器官移植学分会. 中国肝移植治疗不可切除结直肠癌肝转移临床实践指南（2023版）[J]. 中华器官移植杂志,2024,45(8):513-527.DOI:10.3760/cma.j.cn421203-20240407-00082.
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