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中国再次肾脏移植临床诊疗指南（2023版）
中华医学会器官移植学分会
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肾脏移植是终末期肾脏病最优治疗方式，随着医疗水平的提高和经济水平改善，越来越多的受者在移植肾失功后会选择再次肾脏移植。移植肾丢失与多种因素相关，早期因素包括超急性排斥反应、抗体介导的排斥反应（antibody⁃mediated rejection，AMR）、原发性移植肾无功能（primary kidney nonfunction，PNF）、供者来源性感染（donor⁃derived infection，DDI）、移植肾动脉或静脉血栓等；远期因素包括慢性排斥反应、移植肾原发肾病复发、移植肾病毒感染、移植肾恶性肿瘤、移植肾积水、钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）肾毒性等。移植肾丢失后选择再次肾脏移植时需要严格的医学评估，包括手术适应证、禁忌证，分析移植肾丢失原因以避免因同样原因造成再次移植肾失功。由原发肾病复发导致移植肾快速失功的等待者在再次肾脏移植前，必需控制肾病复发的因素。同时再次肾脏移植时致敏风险明显增加，排斥反应（特别是AMR）发生率明显增高，因此供受者组织配型要求更严格。再次肾脏移植的手术难度也较高，尤其是第3、4次肾脏移植，常常需要切除原移植肾。此外再次肾脏移植受者术后的排斥反应监测、免疫抑制剂方案、感染预防及远期随访都与受者和移植肾的远期存活率密切相关。为进一步规范再次肾脏移植诊疗，提高再次肾脏移植成功率及移植肾远期存活率，中华医学会器官移植学分会组织国内肾脏移植专家，根据再次肾脏移植技术相关管理、操作规范、专家共识，总结最新的国内外循证医学证据，制定了《中国再次肾脏移植临床诊疗指南（2023版）》。本指南主要涉及成人受者的再次肾脏移植，儿童再次肾脏移植可参考本指南及儿童肾脏移植相关指南后根据具体情况实施。本指南已在国际实践指南注册与透明化平台（http://www.guidelines⁃registry.cn）上以中英双语注册（注册号：PREPARE⁃2023CN832）。编写组参考国内外本领域发表的指南、规范和共识，针对既往指南中未涉及、有研究进展及临床医生重点关注的内容，初步形成了30个临床问题。经过专家组会议讨论，排除与其他指南重合的临床问题，最终形成的18个临床问题，涉及再次肾脏移植的适应证、禁忌证、术前准备、免疫监测、手术方式、术后免疫治疗、感染预防、随访等内容。证据评价组按照PICO原则[人群（Population）、干预（Intervention）、对照（Comparison）、结局（Outcome）]对纳入的临床问题进行解构和检索，检索MEDLINE（PubMed）、Web of Science、The Cochrane Library、中国生物医学文献服务系统（CBM）、万方知识数据服务平台和中国知网数据库（CNKI），纳入指南、规范、共识、系统评价和Meta分析、随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）、非RCT队列研究和病例对照研究等类型的证据。中文检索词包括：“肾脏移植”“再次肾脏移植”“供者特异性抗体”“肾病复发”“人类白细胞抗原配型”“移植后感染”等，英文检索词包括：“kidney transplantation”“kidney re⁃transplantation”“donor⁃specific antibody”“recurrence”“infection”“rejection”“guideline”等。中文文献的发表时间为1980年1月至2024年1月，英文文献的发表时间为2000年1月至2024年1月。本指南按照《牛津大学循证医学中心分级2009版》（https://www.cebm.ox.ac.uk/resources/levels⁃of⁃evidence/oxford⁃centre⁃for⁃evidence⁃based⁃medicine⁃levels⁃of⁃evidence⁃march⁃2009，表1）对每个临床问题的证据质量等级和推荐强度进行分级。综合考虑证据以及我国受者的价值观、干预措施的成本和利弊等因素后，指南工作组提出了符合我国临床诊疗实践的18条推荐意见。达成共识后，工作组完成初稿的撰写，经中华医学会器官移植学分会组织全国器官移植与相关学科专家两轮会议集体讨论，根据反馈意见修改初稿，最终形成指南终稿。临床问题1：移植肾失功后，是否推荐受者再次肾脏移植？推荐意见1：移植肾失功后，若受者无再次肾脏移植的绝对禁忌证，可考虑实施再次肾脏移植（推荐强度B，证据等级2b）。尽管存在选择偏倚的可能性，但大型人群队列研究表明，移植肾失功后，与选择透析的受者相比，接受再次肾脏移植的受者存活率更高[1⁃2]。如果没有绝对禁忌证，所有移植肾失功的受者都应考虑再次移植，并基于多学科诊疗（multi⁃disciplinary treatment，MDT）的讨论结果，与等待者及其核心家属充分沟通与交流。MDT团队通常由肾脏移植外科、肾病内科、心血管内科与感染科的专家组成，根据受者的具体情况，也可联合其他相关学科专家。随着等待者年龄的增长，与首次移植相比，再次移植的医疗决策可能会更复杂，并且受者可能出现更多的合并症和并发症[3]。与首次肾脏移植的适应证和禁忌证相同，再次肾脏移植适用于各种因素导致的原发或继发的慢性肾衰竭患者[4⁃5]。再次肾脏移植的禁忌证包括严重的活动性感染、精神疾病、严重的心肺功能障碍、未经治愈的恶性肿瘤、活动性消化性溃疡、一般情况差不能耐受肾脏移植手术等。对于移植肾原发性无功能需要再次肾脏移植的等待者，需要仔细评估供肾质量，减少冷、热缺血时间。对于超急性排斥反应所致移植肾丢失者，选择再次肾脏移植前应分析超急性排斥原因，仔细评估其免疫状态，检测人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）抗体和非HLA抗体，选择组织配型优良的供肾进行移植[6]。对于肾血管栓塞所致移植肾丢失者，再次移植时应先评估供肾血管、受体血管条件，术前制定血管吻合方案和预防血栓方案，避免再次移植后因血管栓塞导致移植肾失功。大部分受者因为慢性排斥反应导致的移植肾缓慢失功逐渐恢复透析治疗，这类等待者再次移植前需要关注HLA抗体、髂窝空间和髂血管条件。而少部分等待者因为原发肾病复发导致移植肾早期失功，需要术前仔细评估是否存在肾病再次复发导致移植肾丢失的风险，术前需采取必要的预防措施，而肾病复发所致的远期失功则参照首次肾脏移植操作流程[6]。对于服药/随访等依从性不佳的等待者，再次肾脏移植前需要仔细评估其依从性，提高再次移植的远期存活率。对于心、肺、脑等其他器官功能障碍导致移植肾失功的等待者，需要纠正相应器官功能障碍后再考虑肾脏移植。临床问题2：肾病复发导致移植肾慢性失功是不是再次肾脏移植的禁忌证？推荐意见2：肾病复发导致移植肾慢性失功不是再次肾脏移植的绝对禁忌证，对于复发高风险的等待者，需要慎重实施再次肾脏移植（推荐强度B，证据等级2b）。原发性肾病为膜增生性肾小球肾炎（membrano⁃proliferative glomerulonephritis，MPGN）、局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）及IgA肾病的受者移植后复发风险高，一旦因肾病复发导致首次移植肾失功，若再次接受肾脏移植，受者肾病复发的概率依旧较高，肾病复发是移植失败的一个重要危险因素，但FSGS、MPGN及IgA肾病的复发导致的移植肾失功，并不是再次肾脏移植的禁忌证[7⁃8]。对肾病复发的等待者进行一定的预处理，可阻止疾病的进展。目前对于肾病复发导致移植肾失功的受者没有统一的治疗及管理方案，但文献报道使用血浆置换联合CD20单抗靶向治疗复发的原发肾病具有一定临床效果[9⁃11]。对于原发病为FSGS、非典型溶血性尿毒综合征和其他补体异常[如C3肾小球病（C3 Glomerulonephritis，C3GN）和致密沉积病]的等待者，若首次移植后移植肾迅速出现原发病复发，在再次肾脏移植前应提供适当的移植咨询。有研究提示移植肾复发性FSGS等待者应考虑采用血浆置换和抗CD20单抗治疗[12]。但针对FSGS等待者是否应采用预防性血浆置换和抗CD20单抗预防复发，目前还存在争议，证据等级不高[13]。补体异常（C3GN和致密沉积病）导致的MPGN患者，在移植前应在区域性MDT讨论会议中确定复发疾病的管理计划[14⁃15]。明确补体异常和C3GN的非典型溶血性尿毒综合征的患者应进行MDT讨论，移植前要有明确的管理计划，以防移植后疾病复发，补体C5抑制剂Eculizumab可能有助于降低C3GN和非典型溶血性尿毒综合征的复发风险[16]。疾病相关自身抗体持续血清阳性（如抗PLA2R或ANCA）不应作为临床缓解等待者再次移植的禁忌证。IgA肾病受者移植后容易出现组织学复发，但没有证据显示影响临床结局，因此对IgA肾病等待者再次肾脏移植无需采取特殊预防措施[17]，通常建议移植后低剂量激素维持方案。首次移植的移植肾快速失功后怀疑原发病为草酸盐肾病的患者应进行基因检测，明确草酸盐肾病的类型，对于这类等待者，再次肾脏移植应首选肝肾联合移植或者肝移植后肾脏移植，不推荐单纯肾脏移植，除非存在特效药物能有效降低体内草酸水平[18⁃19]。药物lumasiran在治疗肾脏移植后草酸盐肾病显示良好的效果，未来可能改变这一领域临床决策[20⁃21]。临床问题3：BK病毒相关性肾病导致移植肾失功的等待者，是否需要等待血BK病毒转阴后进行再次肾脏移植？推荐意见3：由BK病毒相关性肾病导致移植肾失功的等待者，建议血BK病毒检测结果转阴后行再次肾脏移植（推荐强度B，证据等级3b）。虽然BK病毒相关性肾病（BK virus⁃associated nephropathy，BKVN）导致受者移植肾丢失后再次移植的最佳时间目前没有统一定论，再次移植前清除BK病毒仍非常重要。2011年报道的一项包括31例受者的多中心分析表明再次移植对于BKVN致移植肾失功的受者是安全有效的，但前提是在再次移植前清除血中BK病毒以减少移植后BK病毒的复制[22]。该研究还发现移植后BK病毒复制受者1年血清肌酐显著增高，且以来氟米特为基础的维持免疫抑制方案对再移植后BK病毒复制发生没有明显的益处[22]。美国UNOS网络数据库对126例因BKVN导致移植肾失功后再次肾脏移植受者进行回顾性研究，结果提示再移植是可行的和成功的[23]。这些研究为BKVN相关移植失败后的再次移植提供了有价值的见解和支持，再次移植对于受者是有益的，但受时间和地域限制，结论还需进一步验证[24]。由BKVN导致移植肾丢失的受者，再次肾脏移植前应监测血BK病毒载量，动态调整免疫抑制剂，待血BK病毒转阴后再行肾脏移植[23⁃25]。为清除BK病毒而切除移植肾缺乏循证医学证据，原移植肾切除并不能阻止BK病毒的复制。移植肾失功后尿BK病毒阳性者，再次移植前是否需要BK病毒完全转阴仍无明确证据，临床多建议病毒载量持续下降后再考虑再次肾脏移植。再次移植受者的免疫抑制方案目前也存在争议，需根据病毒载量变化结合受者免疫风险个体化用药。推荐意见4：不推荐切除无症状失功移植肾（推荐强度B，证据等级2b）。失功肾的保留对再次移植受者和移植肾脏的存活率无明显影响，再次移植前切除原移植肾也不能提高再次移植的远期存活率，移植肾切除往往是被动做出的选择[26⁃27]。首次移植肾丢失可分为早期丢失和晚期丢失2个时间段。早期丢失的主要原因为超急性排斥反应、移植肾破裂、DDI、血管并发症及PNF导致的手术失败等，而晚期丢失主要因为慢性排斥反应、新发肿瘤、肾积水、感染及其他原因导致的移植物失功等。目前，移植肾早期切除的指征有移植肾血管血栓或破裂、移植肾破裂无法补救、移植肾原发性无功能、超急性排斥反应及无法控制的感染，而远期指征包括移植肾恶性肿瘤、移植物感染引起的顽固性败血症、移植物不耐受综合征、受者强烈要求停用免疫抑制以及为再次移植创造手术空间[28⁃29]。移植肾破裂是一种少见的肾脏移植早期并发症，通常伴有严重的急性排斥反应。移植物恶性肿瘤，无论是自体的还是供者来源的，都相对罕见，其中肾细胞癌是最常见的恶性肿瘤，出现后常需要切除移植肾[30⁃31]。慢性顽固性肾盂肾炎和泌尿系梗阻积水引起的顽固性败血症也被广泛报道为移植肾切除术的指征[32⁃33]。推荐意见5：在移植肾失功且未来有可能再次移植的情况下，可以减少但不应停用免疫抑制剂，以最大限度地减少致敏发生；同时减少感染和恶性肿瘤等与免疫抑制剂相关的并发症发生（推荐强度B，证据等级2c）。移植肾失功后免疫抑制剂的使用存在争议，如果有再次移植计划，受者应继续接受免疫抑制剂治疗，将免疫致敏的风险降至最低[34⁃35]。移植肾失功后快速停用免疫抑制剂容易发生移植肾排斥反应，表现为移植物不耐受综合征。移植物不耐受综合征是一种与移植失败相关的慢性炎症状态，其特征表现为发热、移植物压痛、血尿、不适和难治性贫血[36]。有研究表明，恢复透析的再次移植等待者中移植物不耐受综合征的发生率高达30%[37]。对于移植物不耐受的等待者，首选药物对症治疗，如果停止免疫抑制剂后出现移植物不耐受综合征，则给予激素治疗。对于严重的不耐受综合征，首选激素冲击治疗，并逐渐恢复免疫抑制剂强度[38⁃40]。若增加免疫抑制剂后仍不能够有效改善症状，可考虑进行移植肾切除。对高危等待者，可以选择移植肾动脉栓塞治疗。移植肾失功后快速停用免疫抑制剂易导致HLA抗体的增加，使受者处于致敏状态，但这一观点仍存在争议。移植肾失功后强调逐渐减量免疫抑制剂，但不能完全停用免疫抑制剂，对于具体停用哪一种免疫抑制剂以及减少多少剂量，目前还没有统一的推荐意见。2023年的一项荟萃分析结果显示，与早期停药相比，肾脏移植失功后长期维持免疫抑制与受者死亡、感染或恶性肿瘤风险增加无关，也与致敏或移植肾切除术风险降低无关[41]。但这类等待者应在移植肾失功3个月后检测体内是否有新生的供体特异性抗体（de novo donor specific antibody，dnDSA）并评估其滴度后再考虑是否再次肾脏移植[42⁃43]。我们建议计划再次肾脏移植的等待者持续使用免疫抑制剂。持续使用免疫抑制剂有助于保留残余的移植物功能，预防移植物不耐受综合征，并有助于避免致敏，但在感染或恶性肿瘤等特殊情况下，受者可能需要考虑快速降低免疫抑制剂用量[38⁃39,44⁃45]。如果再次移植前需要较长的等待时间，风险/收益比可能倾向于逐渐减量免疫抑制剂，并且应该考虑个体化治疗方案[46⁃47]。临床问题6：计划再次肾脏移植的等待者应多久复查一次HLA抗体？推荐意见6：计划再次移植等待者应每3个月进行一次HLA抗体检测（推荐强度B，证据等级2b）。输血、妊娠以及器官移植均可引起受者体内产生抗HLA抗体，体内出现抗HLA抗体的受者称为致敏受者。与首次移植相比，再次肾脏移植有更高的免疫学风险，且再次肾脏移植受者大部分处于致敏状态。对于未来可能再次移植的受者，延长免疫抑制药物使用的时间可以明显降低致敏[35]。与之相反，免疫抑制药物的早期撤除与HLA抗体产生明显相关，并有产生DSA的趋势[34]。因此对于有再次移植意愿的受者，延长免疫抑制药物使用的治疗效果可能优于早期撤除免疫抑制药物[48]。抗HLA抗体易引起肾脏移植受者术中或术后超急性排斥反应及术后近期加速性排斥反应的发生，并且会增加术后急性排斥反应和慢性排斥反应的发生风险[49⁃51]。研究表明，首次移植失败后，无论受者是否接受移植肾切除，群体反应性抗体（panel reactive antibody，PRA）水平对再次移植肾的存活均有影响[52⁃54]，当峰值PRA>50%时，再次移植的移植肾存活率明显下降[55]。所以，纳入等待名单的受者移植前应每3个月进行一次HLA抗体检测。在经历输血、妊娠、感染、疫苗注射、移植肾切除等事件2~4周后，应再次检测HLA抗体。以HLA抗体检测指导移植肾组织配型和移植前脱敏治疗[56]，同时移植前需再次检测HLA抗体类型及强度以确定产生的HLA抗体是否是DSA[57]。对于未产生抗HLA抗体的非致敏受者，可以按照首次移植的处理流程进行。对于致敏受者，最好的选择是避开DSA阳性位点的供肾。如果供受者在HLA位点上相匹配，补体依赖性细胞毒作用（complement dependent cytotoxicity，CDC）交叉匹配阴性，并且没有DSA存在，通常不需要特殊的术前处理。由于在临床实践中很难找到与受者HLA完全匹配的供者，因此也可以考虑选择“部分匹配”[6]。这意味着如果HLA Ⅱ类DSA阳性，可以寻找在HLA Ⅱ类位点（如HLA⁃DR和HLA⁃DQ）上相容的供者。如果DSA滴度较高，通常需要进行脱敏预处理[58]。临床问题7：再次肾脏移植前进行非HLA抗体检测是否有必要？推荐意见7：建议再次肾脏移植前进行非HLA抗体筛查（推荐强度B，证据等级2b）。非HLA抗体引起越来越多的临床关注，这些抗体种类繁多，大多与自身免疫反应相关，但对于是否直接介导移植肾AMR，还存在争议。非HLA抗体主要包括自身抗原抗体和针对次要组织相容性抗原（minor histocompatibilityantigen，mHA）多态性产生的抗体。常见的针对自身抗原抗体包括抗血管紧张素Ⅱ 1型受体（angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R）抗体、抗内皮素A受体（endothelin A receptor，ETAR）、波形蛋白（vimentin）抗体、LG3（the laminin⁃type globular like 3）抗体等[59]。代表性mHA抗体有性别不匹配移植中的抗Y染色体编码蛋白（H⁃Y抗原）抗体和主要组织相容性复合体Ⅰ类多肽相关序列A（major histocompatibility complex class Ⅰ chainrelated A，MICA）抗体等[60]。研究提示肾脏移植手术前后抗MICA抗体阳性与AMR或T细胞介导的排斥反应（T cell⁃mediated rejection，TCMR）有关，并对肾脏移植功能恢复产生负性影响，供、受者MICA等位基因不匹配可导致抗MICA抗体形成，这些抗体可与HLA抗体协同，增加排斥反应和移植肾失功风险[61]。器官移植中自身抗体的产生依赖于多种因素，缺血再灌注损伤介导的移植物损伤、同种异体免疫及慢性炎症均可导致细胞内蛋白表达于凋亡细胞表面，从而使这些细胞作为自身抗原成为可能。研究表明，AT1R抗体与早期急性排斥反应的发生相关性较高，是远期移植物丢失的独立危险因素[62]。一项纳入97例HLA⁃DSA阴性或MICA⁃DSA阴性的肾脏移植受者的研究发现，AT1R抗体与AMR的发生率呈强相关性[61]。与单纯HLA⁃DSA阳性受者相比，AT1R抗体和HLA⁃DSA存在协同作用，AT1R抗体与HLA抗体均阳性的受者移植物存活率更低[63]。ETAR抗体是一种G蛋白跨膜偶联受体，研究表明抗ETAR抗体与AMR的发生、肾脏移植受者术后1年移植物功能恶化和移植物失功有关[64]。串珠蛋白聚糖（perlecan）是一种存在于血管和上皮基底膜中的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，其C端片段上的LG3有高度免疫原性，是导致血管损伤的病理生理因素，可作为血管损伤的生物标志物[65]。对于再次移植受者，建议条件允许的情况下进行非HLA抗体的检测，并动态观察非HLA抗体变化[66]。临床问题8：再次肾脏移植受者选择何种组织配型方式？推荐意见8：对于再次肾脏移植，推荐供受者进行高分辨HLA分型检测（推荐强度B，证据等级2b）。近年来，组织配型技术取得了迅速发展。虽然传统的血清学匹配仍然广泛应用，但高分辨率HLA基因型配型，特别是HLA抗原表位（epitopes）匹配在肾脏移植组织配型中得到了越来越广泛应用。HLA分子由多个潜在的免疫抗原决定表位组成，通过将每个HLA分子分解成一系列表位，可以实现更精确的分子层面匹配[67]。这些表位中的功能性表位（eplet）是具有免疫原性的功能性抗原表位，其分子表面至少包含一个多态性残基。因此，eplet错配的数量增加会增加移植后产生dnDSA的风险，eplet错配数量是肾脏移植受者或移植物存活结果的可能预测参数[67⁃69]。此外，研究还揭示了HLA⁃DR和HLA⁃DQ eplet错配的数量与移植肾小球疾病的发展之间的关联，HLA⁃DR和HLA⁃DQ eplet错配的数量总和是抗体介导的排斥反应和移植肾小球疾病的独立危险因素[70]。在供肾选择中采用eplet匹配算法可避免分配到具有高免疫原性表位的肾脏，预防DSA的形成，使供受者选择能够更加精确地进行。再次肾脏移植等待者属于高免疫风险人群，排斥反应（特别是AMR）发生率明显增高，因此推荐供受者进行高分辨HLA分型检测以增加等待者获得移植机会，同时减少术后AMR发生，提高移植肾存活率。临床问题9：致敏受者再次肾脏移植前脱敏治疗的主要方法有哪些？推荐意见9：推荐选择血浆置换、免疫吸附、静注人免疫球蛋白、CD20单抗等方法进行再次肾脏移植术前脱敏治疗（推荐强度B，证据等级2c）。目前致敏受者再次肾脏移植前的脱敏治疗的选择主要包括以下方法[71]：血浆置换是将受者的一部分血浆置换为健康捐献者血浆，不特异性地去除抗HLA抗体，且可能导致血浆蛋白和凝血因子的丢失，因此需要补充大量的新鲜冷冻血浆和白蛋白。高致敏受者术前一般接受血浆置换3~10次，一般每次置换1.0~1.5倍的受者血容量，置换的具体次数和频率由致敏程度和抗体滴度决定。血浆置换严重并发症及不良反应较少，主要与应用新鲜血浆、抗凝剂、体外循环等因素有关。所以在血浆置换过程中以及置换完成之后，需密切监测受者的生命体征、电解质、凝血功能以及抗体滴度。在血浆不足或需要保留部分血浆成分的情况下可以采用双重血浆置换（double filtration plasmapheresis，DFPP），通过2次分离过程来去除特定的病理性成分，同时保留正常的血浆成分。同样要注意并发症的发生，在首次分离时，需要随时监测血压并准备好适当的处理措施（如静脉补液）。尽管DFPP保留了大部分血浆成分，但受者仍有可能发生对置换液的过敏反应，使用预处理药物（如抗组胺药、糖皮质激素）可以减轻反应。其次电解质失衡也需要关注，特别是钙、镁等离子的平衡。由于多次穿刺和导管操作，应严格无菌操作，降低感染风险。免疫吸附是在血浆置换的基础上发展的，它利用抗原⁃抗体免疫反应来吸附抗体，从而减少循环中的IgG，同时避免了血浆制品的不良影响，但目前并没有特异性吸附HLA抗体的吸附柱，常用的为蛋白A免疫吸附柱，根据抗体滴度不同需要5~10次左右的免疫吸附处理，降低抗体水平个体变异度较大。免疫吸附治疗在移植前需要重复进行，直至CDC和ELISA交叉配血结果呈阴性，并且DSA在ELISA筛选中必需为阴性，在Luminex检测中DSA的MFI必需低于1 000。具体治疗频率应个体化选择。治疗期间需使用肝素和枸橼酸钠行抗凝处理，对于有出血风险的患者可不使用肝素。治疗导致的低钙血症可给予葡萄糖酸钙[72]。静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）的作用广泛，包括中和抗HLA抗体、抑制补体激活和释放抗炎细胞因子、抑制B细胞激活以及抑制树突状细胞功能等。它通过多种机制来调节免疫系统，从而降低循环中抗HLA抗体的水平。国内外多个指南推荐在交叉配型阳性受者中使用IVIG来进行脱敏治疗[73⁃74]。IVIG的使用剂量因方案而异，范围从0.1~2.0 g/kg体重不等。目前国际移植协会（The Transplantation Society，TTS）指南推荐以血浆置换、IVIG和皮质类固醇的组合作为术前脱敏的主要手段。临床问题10：再次肾脏移植前，还可使哪些脱敏治疗的药物？推荐意见10：再次肾脏移植前，还可使用的脱敏治疗药物包括肽链内切酶、CD38单抗、IL⁃6/IL⁃6R单抗、共刺激分子阻断剂、补体抑制剂、BlyS和APRIL靶向抑制剂等（推荐强度C，证据等级4）。目前常规降低HLA抗体的方法并不总能取得临床满意效果，特别是那些高PRA等待者，如cPRA为99%~100%的等待者。近年来涌现了一系列新型脱敏策略，如Imlifidase（一种免疫球蛋白G内肽酶）能够迅速剪切IgG分子，创造一个体内无抗体时间窗，从而为高致敏肾脏移植等待者提供了良好移植契机，是近年来脱敏治疗的重要进展[75]。然而研究发现肾脏移植术后容易出现抗体反弹，增加同种异体移植物损伤。理论上使用抗IL⁃6R（tocilizumab）或抗IL⁃6（clazakizumab）可以长期抑制记忆B细胞和浆细胞，能够抑制DSA对移植物损伤，且在部分中心的高致敏受者临床试验中显示，其与PE、IVIG联用后可以降低PRA的强度，增加等待者接受移植的机会，减少术后AMR发生[76⁃77]。部分研究提示靶向长寿命浆细胞的药物（抗CD38单抗）可以减少或消除骨髓中产生HLA抗体的浆细胞，可以持续抑制致敏HLA抗体的产生[78]。使用共刺激阻断剂Belatacept（含有CTLA4的IgG Fc融合蛋白（CTLA4⁃Ig）的临床研究表明，与环孢素A相比，接受Belataccept治疗的肾脏移植受体具有更好的移植物功能，更优存活率，同时抑制的新生DSA产生[77]。C3、C5等补体抑制剂也有多篇文献报道显示在脱敏治疗和治疗AMR中发挥一定疗效[76⁃78]。Eculizumab是一种C5抑制剂，可抑制C5裂解至C5a和C5b，抑制膜攻击复合物C5b⁃9的形成，梅奥医学中心研究显示C5抑制剂用于高致敏受者诱导用药可有效预防AMR发生。抑制Fc新生儿受体（FcRn）介导的IgG再循环的新型药物可能在脱敏中发挥重要作用。单独或联合使用这些药物可能会提高脱敏治疗的疗效和持久性，从而增加致敏等待者获得肾脏移植的机会[76⁃78]。但目前报道的结果证据等级较低，缺乏大型随机对照临床研究。同时，这些研究都采用联合血浆置换和（或）IVIG联合脱敏治疗。联合应用以上两种或两种以上方案，清除DSA的效果优于单一方案。临床问题11：再次肾脏移植是否需要进行免疫功能监测？推荐意见11：再次肾脏移植受者术前建议进行免疫功能监测，以PRA、DSA、HLA错配数、受者免疫功能等作为分层依据（推荐强度B，证据等级2b）。肾脏移植失败的受者的免疫学风险极高，更易处于致敏状态。研究表明，再次移植的移植物存活率的降低与PRA水平升高有关[79]。HLA致敏是大多数等待再次移植的高致敏受者再次肾脏移植的主要障碍[80]。有研究证明，基于抗HLA抗体鉴定和免疫诱导治疗的再次肾脏移植具有良好的结局[5]。再次移植受者术前根据PRA、DSA、HLA错配数、受者免疫功能等进行免疫分层，不仅能有效降低再次移植失败率，还有助于进一步选择维持期免疫抑制方案。已有指南一般认为初次非致敏受者为低风险人群，多次移植或既往致敏但术前DSA阴性的受者为中风险人群，术前DSA阳性或经历脱敏治疗后DSA转阴的受者为高风险人群[81]。此外，与传统排斥反应的危险因素不同，DSA是排斥反应发生的重要预测因素[82]。国外有共识指出，所有受者在肾脏移植后3~12个月至少进行1次DSA检测；肾功能稳定的低风险受者，建议每12~24个月在Luminex平台筛查1次；肾功能稳定的中、高危受者，可每隔12个月在Luminex平台上进行1次单独或单一抗原的筛查[83]。在考虑重大用药改变、CNI药物水平有显著波动、怀疑免疫抑制治疗依从性差、检测到移植物功能障碍（血清肌酐或蛋白尿升高）等情况下都建议进行DSA评估。建议将肾脏移植术后检测到DSA的受者视为高风险受者，应对其进行更密切的随访监测，并评估是否需要加强免疫抑制。推荐意见12：第2次肾脏移植，选择对侧髂窝，第3、4次移植一般需切除前次移植肾，如果髂窝空间足够可在原移植肾上方进行再次肾脏移植（推荐强度B，证据等级2b）。再次移植通常会选择初次肾脏移植部位对侧髂窝，与首次移植的位置相反[84]。如果再次移植发生在首次移植失败后的1~2周内，可以重新利用原来的手术切口，分离出原动脉和静脉吻合口，修整后再次进行吻合；对侧髂窝则保留为下一次移植的备用位置[6]。然而，进行第3或第4次移植时，通常需要先切除原移植肾，以提供新的移植位置[2,85]。术中可采用不同的血管吻合方法。肾动脉可以与髂外动脉或髂总动脉进行端侧吻合，也可以选择与髂内动脉进行端端吻合。肾静脉则可以在原吻合口以上与髂外或髂总静脉进行端侧吻合。由于原移植肾通常与周围组织粘连严重，游离肾脏和血管较为困难，可能导致较多出血。因此，还可以选择不切除原移植肾，将再次移植的肾脏移植到腹腔内。这种方法经腹直肌切口，打开侧腹膜，沿结肠旁边游离髂血管，然后进行肾动脉和肾静脉的端侧吻合，最后关闭部分侧腹膜以固定移植肾，防止肾蒂扭转的发生[6,86⁃87]。在输尿管的吻合方面，通常选择与膀胱进行吻合。如果输尿管长度不足，可以游离受者的自身输尿管，然后进行端端吻合，并放置输尿管支架管[6]。临床问题13：再次肾脏移植是否可选择原位肾脏移植手术路径？推荐意见13：原位肾脏移植不作为再次肾脏移植的常规手术方法（推荐强度B，证据等级2b）。原位肾脏移植通常需要腰部切口，切除自身肾脏，然后将供肾动脉和静脉与自身肾动脉和静脉进行吻合。原位肾脏移植手术具有较大的难度，因为手术视野深、暴露较差，一般不常采用，但是对于双侧髂血管条件差无法妥善吻合的受者，原位肾脏移植能够达到很好的效果，大部分原位肾脏移植选择放置在左侧，移植肾静脉与原肾静脉端端吻合，肾动脉与脾动脉或肾原肾动脉吻合，移植肾肾盂或输尿管与原肾肾盂或输尿管吻合[2,88⁃89]。临床问题14：移植肾早期失功，如何选择再次肾脏移植时机？推荐意见14：移植肾早期失功后，在去除移植肾失功病因后，建议尽早接受再次肾脏移植（推荐强度B，证据等级2c）。根据前次肾脏移植失败的原因，再次移植的手术时机选择也有所不同。早期移植肾失功原因包括供肾原发性无功能、外科并发症、超急性排斥反应、肾脏病快速复发，如果能早期发现并解决，再次肾脏移植可以尽早进行，甚至可以与切除首次移植肾同时进行[90⁃91]。在供肾存在质量问题时，再次肾脏移植需更加严格评估供肾，缩短冷、热缺血时间。肾血管并发症引起的移植肾失功，切除移植肾同期可行再次肾脏移植，但术前需要仔细评估供肾血管和受者髂血管条件，术前设计好血管吻合方案。急性排斥反应引起的移植肾失功在严格的组织配型基础上，高致敏受者在避开致敏位点的供肾的条件下，切除移植肾后仍可同期行再次肾脏移植[92]。临床问题15：因感染导致移植肾丢失的受者，再次肾脏移植前是否需要控制感染？推荐意见15：因感染导致移植肾丢失的受者，建议在感染完全控制后再次肾脏移植（推荐强度B，证据等级2c）。在遗体捐献时代，移植肾感染主要为DDI，感染常导致移植肾血管破裂而切除移植肾。DDI致病菌主要包括侵袭性较强的细菌和真菌感染，常见的细菌包括泛耐药肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、屎肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等；真菌包括白假丝酵母、曲霉菌等，少见的还有毛霉菌[93]。由于这些感染的治疗周期均较长，故一定要待症状完全消失、多次血培养或组织培养阴性后方可施行再次移植。再次移植常选择非感染侧髂窝进行手术。临床问题16：术前致敏受者再次肾脏移植后如何进行DSA监测？推荐意见16：根据术后免疫风险程度并结合DSA以及临床肾功能变化确定DSA监测频率（推荐强度C，证据等级4）。对于术前曾预存HLA抗体的受者，需要定期检测HLA抗体。为防止AMR的发生，再次肾脏移植后应常规进行DSA监测，可根据受者的不同危险程度分层确定DSA的检测频率。DSA阳性但CDC阴性的高危受者，需在术后3个月内每月进行1次DSA检测。如果DSA水平急剧上升，并伴有临床或亚临床AMR的症状，应及时进行治疗。治疗的有效性可以通过移植物功能的恢复水平和DSA的下降程度来判断。如果DSA水平急剧上升，但活检结果显示无排斥反应，可以考虑加强维持期免疫抑制强度，并在必要时预防性降低DSA水平。条件许可的受者可以定期进行程序性活检，以便早期发现亚临床排斥反应[6,94⁃96]。对于曾经致敏，但目前DSA为阴性或曾有抗HLA抗体阳性结果的中危受者，可在移植后的首月进行1次DSA检测。大量研究表明，DSA与临床或亚临床排斥反应相关[97⁃100]。因此，如果发现DSA阳性，应进行活检。活检结果为阳性，则需要治疗AMR；活检结果显示无排斥反应，可以考虑在术后6个月和1年时检测DSA[101⁃102]。未检出DSA的受者可以视为低危受者进行随访，建议在移植后的3~12个月内至少进行1次抗体检测。如果维持期免疫抑制方案发生明显变化（如减量、停药或更换药物）或存在依从性不佳的疑虑，也需要进行抗体监测。临床问题17：再次肾脏移植受者如何选择免疫抑制方案？推荐意见17：再次肾脏移植受者根据免疫风险分层，个体化选择免疫诱导用药和免疫抑制剂维持期用药（推荐强度B，证据等级2b）。合理应用免疫抑制方案是提高再次移植受者和移植肾存活率的重要因素。抗体诱导治疗有助于减少再次肾脏移植术后排斥反应的发生率。白细胞介素（interleukin，IL）⁃2受体拮抗剂可用于低风险和标准风险受者的抗体诱导治疗。已致敏者大多选择T细胞清除剂[兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（rabbit anti human thymocyte immunoglobulin，ATG）]诱导，并在术前及术后1~2周应用PE/IA联合IVIG治疗[71]。再次移植术后仍按常规使用三联免疫抑制剂（CNI+霉酚酸+泼尼松），他克莫司作为CNI的首选药物[103]，不建议无CNI方案及早期激素撤除方案。免疫抑制强度要足够，定期检测CNI和麦考酚酸（mycophenolic acid，MPA）浓度，并加强对排斥反应的监控[104]。再次肾移植受者仍强调要个体化应用免疫抑制方案。临床问题18：再次肾脏移植受者的感染预防方案是否需要加强？推荐意见18：再次肾脏移植受者同首次肾脏移植一样接受一定周期的预防感染方案，并根据受者身体条件，免疫功能等，对抗感染方案进行调整（推荐强度B，证据等级2a）。再次肾脏移植受者由于长期慢性肾脏病对机体免疫功能的打击，以及长期口服免疫抑制剂致免疫功能受损，在再次肾脏移植后接受ATG和抗CD20单抗诱导治疗，免疫功能更差，易受感染的威胁。为了最大程度地降低感染风险，预防性抗感染策略显得尤为重要。对于再次肾脏移植的受者，更需要特别关注感染的风险，包括细菌、真菌、巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、BK病毒等[105]，并根据受者的免疫功能调整抗感染方案，必要时延长预防周期[106⁃107]。围手术期应根据病原学检测结果采取有针对性的感染预防及治疗措施。肾脏再次移植受者需采取长期的感染预防措施，包括对肺孢子菌感染的预防和巨细胞病毒的定期监测等[108]。若未采取预防措施，实体器官移植受者术后六个月内肺孢子菌感染的风险最高。而且，即使移植后6至12个月期间采取了有效的预防措施，肺孢子菌肺炎仍有可能在移植后12个月后发生[109]。甲氧苄啶⁃磺胺甲恶唑（trimethoprim⁃sulfamethoxazole，TMP⁃SMX）是一线药物和首选药物[110]，目前没有任何药物的疗效优于TMP⁃SMX，所以推荐再次肾脏移植受者使用TMP⁃SMX预防肺孢子菌感染，预防用药疗程应长于首次肾脏移植。同样，在未采取预防措施的情况下，CMV感染和巨细胞病毒病通常发生在实体器官移植后的前3个月。研究表明，10%~20%的肾脏移植受者在术后的1年存在CMV感染，早期的CMV感染（肾脏移植后1年内）和慢性排斥反应与慢性CMV病毒血症相关，有进一步增加移植物丢失的风险[111]。预防性治疗则能降低肾脏移植受者早期CMV感染的风险[112]。目前，缬更昔洛韦是预防成人CMV感染的首选药物，替代药物是更昔洛韦或伐昔洛韦（大剂量）。相关使用剂量可参考美国移植学会实体器官移植受者CMV感染指南[113]：缬更昔洛韦口服剂量为900 mg/次，1次/d；更昔洛韦静脉注射剂量为5 mg/kg，1次/d；伐昔洛韦口服剂量为2 g/次，4次/d。对于再次肾脏移植受者，常规的疫苗接种策略也是预防感染的重要一环[71]。及时接种疫苗有助于提高受者对特定病原体的免疫力，减少感染的发生。再次肾脏移植与首次有明显不同，存在受者年龄增大、心脑血管风险增加、长期免疫抑制状态等因素，再次肾脏移植需要严格的术前心、脑、肺、血管等评估，审查手术适应证和禁忌证，同时充分了解首次移植肾失功原因，避免再次肾脏移植后出现同样的风险。由于再次肾脏移植免疫风险增加，部分受者出现致敏，需做好术前组织配型，以及必要时的脱敏治疗。同时再次以及多次肾脏移植手术难度增加，需要做好手术前规划，规划手术部位、血管吻合位置、输尿管吻合方式。术后早期需警惕可能出现的抗体介导排斥反应及感染性疾病。再次肾移植受者需要采取更强的免疫诱导及维持期免疫抑制方案，术后随访部分参照本系列指南《中国肾脏移植长期健康管理指南（2023版）》[114]，但需重点关注HLA抗体变化，代谢综合征、肿瘤性疾病的随访筛查，同时关注受者的心理健康。经过这些努力，再次肾脏移植将使移植肾失功的受者再次拥有良好的生活质量以及受者和移植肾的长期存活。
《中国再次肾脏移植临床诊疗指南（2023版）》编审委员会成员名单
主审专家：
薛武军 西安交通大学第一附属医院
周 华 山西省第二人民医院
于立新 北京清华长庚医院
审稿专家（按姓氏笔画排序）：
门同义 内蒙古医科大学附属医院
王长安 郑州市第七人民医院
付绍杰 南方医科大学南方医院
朱有华 海军军医大学长海医院
李 响 中国人民解放军第八医学中心
刘致中 内蒙古包钢医院
陈 刚 华中科技大学同济医学院附属同济医院
张伟杰 华中科技大学同济医学院附属同济医院
周佩军 上海交通大学医学院附属瑞金医院
顾 民 南京医科大学第二附属医院
徐 健 南方医科大学南方医院
董 震 青岛大学附属医院
蔡 明 浙江大学医学院附属第二医院
执笔作者：
邱涛、周江桥、陆一凡 武汉大学人民医院
中华医学会器官移植学分会. 中国再次肾脏移植临床诊疗指南（2023版）[J]. 中华器官移植杂志,2024,45(10)：664-677.DOI:10.3760/cma.j.cn421203-20240427-00102.
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本文为《中华器官移植杂志》原创文章，版权归中华医学会所有。其他媒体、网站、公众号等如需转载，请联系本刊编辑委员会获得授权，并在文章下醒目位置注明“原文刊发于《中华器官移植杂志》，卷（期）：起止页码”。谢谢合作！
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