![]()
点击蓝字 关注我们
精准诊疗技术拨开肾移植抗体介导排斥反应的迷雾：突破与未来
中山大学附属第一医院器官移植中心，广州 510080
全文阅读/下载二维码： ![]()
![]()
中山大学附属第一医院肾移植科主任
中国医师协会器官移植医师分会副会长
中国医药生物技术协会移植技术分会主任委员
中华医学会器官移植学分会委员
中华医学会器官移植学分会肾脏移植学组副组长
中华医学会器官移植学分会儿童器官移植学组副组长
中华医学会泌尿外科学分会肾移植学组副组长
中国医疗保健国际交流促进会肾移植专业委员会常务委员
中国研究型医院学会移植医学专业委员会常务委员
海峡两岸医药卫生交流协会器官移植分会常务委员
广东省器官捐献与移植质量控制中心副主任、肾移植质控专家组组长
广东省器官移植重点实验室副主任
广东省医学会器官移植学分会副主任委员
广东省医师协会器官移植医师分会副主任委员
广东省药理学会治疗药物监测研究专业委员会副主任委员
![]()
博士、副研究员
毕业于中山大学临床医学八年制
中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会青年委员
中国药理学会定量药理专业委员会临床应用学组委员
《中华器官移植杂志》青年编委
【摘 要】 抗体介导的排斥反应（antibody mediated rejection，AMR）是移植肾失功的主要原因，其发生发展与供体特异性抗体、抗体介导的细胞毒作用及补体系统激活等复杂免疫机制相关，且目前治疗效果不佳。供体来源细胞游离DNA和非HLA抗体等新兴无创监测工具为AMR的早期识别提供了新方法。多组学检测技术的应用揭示了AMR的复杂免疫机制，为精准分型和个体化治疗奠定了基础。同时，CD38单抗、IL⁃6抑制剂和补体抑制剂等新型药物针对AMR的致病免疫环节进行精准靶向干预，也显示出了良好的临床效果。随着精准诊疗技术的快速发展，相信未来肾移植AMR的诊疗有望实现更大突破。【关键词】 肾移植；抗体介导的排斥反应；精准医疗；治疗肾移植作为终末期肾病患者最有效的治疗手段，为数百万尿毒症患者带来了新生的希望。然而，抗体介导的排斥反应（antibody mediated rejection，AMR）作为移植肾失功的主要原因之一，始终是临床医生和研究者亟待解决的难题[1]。既往认为AMR的发生主要源于供体特异性抗体（donor specific antibody，DSA）的生成与活化、抗体介导的细胞毒作用以及补体系统的激活。但越来越多的证据表明，AMR的发生还涉及更为复杂的免疫机制，而这种复杂性是当前治疗效果不佳的关键原因[2]。目前，传统的血清学检测仍是肾移植术后AMR的主要监测工具，但其敏感性和特异性存在局限，难以早期准确预测AMR的发生。新型非侵入性诊断方式的发展为AMR的监测带来了革命性的变化。供体来源细胞游离DNA（donor⁃derived cell⁃free DNA，dd⁃cf DNA）在肾移植后排斥反应监测中的应用日益成熟，并在临床实践中得到了验证[3⁃4]。dd⁃cf DNA具有更高的早期预警能力和诊断准确性，尤其适用于DSA水平较低或临床症状不典型的情况。dd⁃cf DNA对排斥反应的高阴性预测价值，有效减少了不必要的活检，降低了受者的并发症发生风险和经济负担。此外，非HLA（non human leukocyte antigen，non⁃HLA）抗体在AMR中的作用日益受到重视，部分HLA DSA阴性的AMR样病变中，可以检测到non⁃HLA抗体的存在。但目前non⁃HLA抗体直接损伤移植肾的效应和机制仍不确切，需要更多的研究证实。本专题中《肾移植术后非HLA和HLA⁃DSA抗体相关的移植肾病理表现分析》一文从病理层面提供了non⁃HLA抗体损伤移植肾的效应和表现，为深入认识non⁃HLA抗体诱导AMR发生提供了新的证据[5]。移植肾病理仍是AMR诊断的基石，然而当遇到病理表现未达到AMR诊断标准（如c4d阴性且DSA阴性，或轻微的AMR样病变等）或混杂了其他病变需鉴别诊断时，病理形态学仍有局限性。多组学技术的成熟为理解AMR的分子学变化提供了重要支持。目前转录组学研究发现了具有AMR特征性的分子转录特征，其分子学改变除与抗体作用和补体系统激活有关外，还涉及NK细胞和巨噬细胞的活动以及血管生成、小管萎缩间质纤维化相关通路的激活等更为复杂的免疫机制[2]。在此基础上，分子显微镜诊断系统（Molecular Microscope Diagnostic System）也已成功应用于肾移植受者排斥反应的诊断中[6⁃7]。Banff分子诊断工作组（Banff Molecular Diagnostics Working Group）也开发出了更加简便、基因数目更少的B⁃HOT基因检测组合进行转录组检测[8]。本专题中《基于生物信息学和机器学习算法构建肾移植术后抗体介导排斥反应的诊断预测模型》一文利用公共数据库的外周血和组织学转录组数据，构建了肾移植AMR的多基因分子诊断模型，为下一步临床开展AMR分子诊断提供了参考[9]。单细胞转录组分析进一步鉴别出AMR中起作用的特征性细胞亚群。Wu等[10]发现混合性排斥反应中单核细胞和内皮细胞的特征性亚群；Lamarthée等[11]则在肾移植AMR中发现FcγRIII+NK细胞和FcγRIII+非经典型单核细胞的关键作用。上述分子病理研究结果为AMR的进一步精准分型、指导治疗用药及治疗靶点研发提供了重要参考。AMR的治疗传统上以抗炎、清除B细胞和去除循环抗体为核心策略，在预存抗体脱敏和部分早期AMR患者中显示出短期疗效。本专题中《免疫吸附在高致敏肾移植受者围手术期应用的单中心经验总结》一文展示了免疫吸附技术在清除致病性DSA方面的有效性[12]；《肾移植术后供者特异性抗体针对性治疗单中心效果观察》一文则探讨了以利妥昔单抗和丙种球蛋白为主的DSA清除方案的有效性和安全性[13]。这些研究通过优化传统方法，取得了一定进展。然而，AMR的致病机制涉及多个环节和多种细胞类型，尤其缺乏针对NK细胞和巨噬细胞的有效药物，因此传统治疗方法在整体和长期疗效上并不理想，尤其在迟发型慢性活动性AMR的治疗中，有时甚至可能弊大于利。本专题中《肾移植术后早发型与迟发型抗体介导排斥反应的预后分析与治疗选择》一文比较了传统治疗手段在早发型和迟发型AMR中的疗效差别，发现迟发型AMR具有难治性和预后差的特点[14]。此外，AMR的异质性大大影响了药物疗效的精准性。前述多组学研究已发现AMR背后机制的复杂性[10⁃11]。根据致病机制和分子分型的不同，选择AMR的精准治疗方案是改善AMR预后的理想关键手段。近年来，风湿免疫病和血液病的免疫系统相关新药涌现，也为AMR的治疗提供了可供选择和研发的武器库。CD38单抗是目前唯一可以清除NK细胞的免疫抑制剂，有治疗AMR的潜在作用[15⁃17]。近期，CD38单抗治疗AMR的随机对照临床试验结果显示，菲泽妥单抗（Felzartamab）可以靶向清除浆细胞和NK细胞，显著改善AMR移植肾微血管炎症损伤和受者肾功能，为AMR提供新的治疗选择[4]。本专题中《抗CD38单抗治疗肾移植晚期抗体介导排斥反应的临床初步探索》一文报道了8例用血浆置换+静脉注射免疫球蛋白联合抗CD38抗体治疗迟发型AMR的肾移植受者，展示了CD38抗体在国人中使用的有效性和安全性，为国内开展高质量临床试验提供了有效参考[18]。IL⁃6抑制剂具有抗炎和抑制T/B淋巴细胞的作用，在临床试验中也展现了显著的抗AMR作用和改善肾功能的潜力[19⁃20]。补体抑制剂（如C5补体抑制剂依库珠单抗）可抑制AMR终末的补体激活作用，对于AMR尤其是早期急性AMR的治疗甚具前景[21]。这些新型药物的出现和应用，为精准治疗AMR奠定了基础。尽管精准诊治技术在肾移植AMR中展现出良好前景，但其临床应用仍面临多重挑战。首先，目前的临床试验缺乏与现有AMR标准疗法的疗效比较，难以明确其在临床实践中的相对目前标准治疗方案的优势。其次，以CD38单抗为代表的新型药物疗效可能具有时效性，并伴随感染风险增加，这对其长期应用带来了挑战[4]。因此，虽然这些针对固有免疫和免疫分子的干预策略显示出潜力，但其在AMR治疗中的真正价值仍需通过更多精心设计的临床研究来验证，尤其需要关注与标准疗法的直接对比、长期安全性和疗效评估，以及探索联合治疗策略，以实现疗效的最大化并将副作用降至最低。最后，单一生物标志物在预测AMR风险和不良预后方面的价值有限[22]。未来AMR精准诊疗的发展应更多依赖于基于多组学的异质性分析、治疗靶点挖掘和病理生理过程的靶向干预。转录组学诊断技术的成本已迅速下降至临床可接受的水平，但多组学精准分型与药物疗效间的关联仍需大规模研究来进一步探索和验证。随着越来越多针对AMR致病因素的靶向药物不断涌现，如何评估其疗效、识别可能从中获益的患者群体并制定最佳治疗方案，已成为未来AMR药物临床研究亟待解决的关键问题。通过结合多组学分析以明确AMR的分型和干预靶点，精准治疗AMR正面临前所未有的发展机遇与挑战。综上所述，肾移植AMR领域的研究在近年来取得了重要进展，为临床实践带来了新的希望。但挑战依然存在，特别是在揭示AMR异质性、优化诊断工具和研发治疗药物等方面。未来的研究需要借助多学科的协作与创新，基础科研成果转化指导临床实践，进一步提高肾移植受者的预后质量。王长希,张桓熙. 精准诊疗技术拨开肾移植抗体介导排斥反应的迷雾：突破与未来[J]. 中华器官移植杂志,2024,45(9):610-613.DOI:10.3760/cma.j.cn421203-20240910-00190.
● 版权声明：
本文为《中华器官移植杂志》原创文章，版权归中华医学会所有。其他媒体、网站、公众号等如需转载，请联系本刊编辑委员会获得授权，并在文章下醒目位置注明“原文刊发于《中华器官移植杂志》，卷（期）：起止页码”。谢谢合作！
点击“阅读原文”可直达官网 阅读/下载全文
