首例通用CAR-T成功治疗自免疾病,自免领域又进一步

文摘   2024-10-17 20:20   北京  

文前一段话


CAR-T用于自身免疫的研究越来越多,主要还是因为B细胞敌我识别不明导致了各种自免的疾病症状,于是简单粗暴干掉B就成为一种选择。


CAR-T 能够长时间存活追着B细胞干掉,B细胞当然可以在骨髓继续再生复活


最终


B细胞外周被干掉还能再生,运气好,再生的B细胞是“好的”能识别敌我的伙计,那恭喜你,自免基本就治愈了;


如果再生的B还是“坏蛋”一个,那CAR-T由于T细胞的较长时间的存续期,也不用频繁给药,便利性和依从性就增加了。优势也很明显。


另一个方面,为什么自免就更喜欢通用CAR-T,两个原因吧,第一人数多,通用型更容易推广;第二个、对应的就是能尽量降低价格。毕竟花100万打一针治疗自免,在国内推广起来估计很难很难。


但是相对应的绝大多自免都不是致命的,所以对安全性的要求就行对也高。


邦耀生物的文献读过后,唯一的一个疑惑就是编辑敲除掉5个基因,对T细胞真的没影响吗?只是暂时的疑惑,相信后续会有更多的优异数据。



邦耀生物使用了CRISPR-Cas9基因编辑工具敲除CAR-T细胞中的5个基因(HLA-A、HLA-B、CIITA、TRAC和PD-1),这几个基因在免疫系统中扮演着重要的角色,HLA-A和HLA-B主要参与递呈内源性抗原,CIITA确保MHC II类分子的正确表达和呈递外源性抗原给辅助性T细胞,敲除他们可以避免同种异体T细胞引起的移植物抗宿主反应。


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正文:

10月4日,邦耀生物等在Cell发表世界首个现货通用CAR-T成功治疗自身免疫疾病的临床结果。值得一提的是,这是国际上首次关于异体通用型CAR-T在治疗自身免疫疾病中获得成功的报道。

此次技术的重大意义在于异体通用技术的突破,为大规模生产CAR-T细胞疗法治疗自身免疫疾病迈出了关键第一步。此前,国外已有多个临床案例表明利用CAR-T可以治愈系统性红斑狼疮、多发性硬化症等自身免疫病,但都是仅限于自体CAR-T。


在此背景下,大家愈加认为CAR-T在自免疾病领域的未来潜力巨大。但是药企的研发进展如何,比之实体瘤如何?笔者将带你一探究竟。


PART.

01



从自体到异体通用技术突破

CAR-T在自免领域潜力凸显


以目前CAR-T在自免治疗领域所展现的突出成果来看,其未来的潜力确定性还是很高。


  • 2021年8月5日,德国埃尔朗根-纽伦堡大学的研究人员在《新英格兰医学期刊》(NEJM)上发表研究成果,他们采用自体CD19 CAR-T细胞治疗了一名患有严重系统性红斑狼疮的20岁女性患者,该疗法让她的病情很快得到缓解,且没有明显副作用。该患者也成为了世界上首个接受CAR-T细胞治疗的狼疮患者。


  • 2022年9月,Nature Medicine期刊论文报告了5名难治性系统性红斑狼疮患者经CAR-T细胞治疗后,所有患者病情得到改善,在长达17个月的随访中未出现复发,并且均实现了无药物缓解。


  • 2023年2月,Georg Schett团队等人在《柳叶刀》发表临床研究论文表示,使用CAR-T细胞疗法成功治疗了一种新的自身免疫疾病——特发性炎性肌病。


  • 2023年12月9日,德国埃尔朗根-纽伦堡大学的Fabian Müller博士报告了一项最新研究数据,15名自身免疫疾病患者(8名系统性红斑狼疮患者、4名系统性硬化症患者和3名特发性炎性肌病患者)在接受CAR-T细胞疗法后重获新生,他们不再出现症状或不再需要进行新的治疗。


  • 2024年2月,顶级期刊《新英格兰医学杂志》发表的一项研究显示,针对系统性红斑狼疮、特发性炎症性肌炎和系统性硬化症三类患者,经过CAR-T治疗后,所有患者体内的自身抗体消失,且完全停止包括糖皮质激素在内的免疫抑制和抗炎药物的治疗。


  • 2024年10月4日,Nature官网头条发布了邦耀生物等利用CRISPR-Cas9基因编辑技术改造的异体通用型CAR-T细胞,帮助2名系统性硬化症、1名免疫介导的坏死性肌病患者达到长期缓解……


从最初的系统性红斑狼疮,逐渐延展到特发性炎症性肌炎、系统性硬化症、坏死性肌病等多种自免疾病,CAR-T疗法都表现出治愈性的效果,而且在今年实现了异体通用CAR-T技术的突破,为大规模生产制备和低成本供给提供了支撑。这些标志性的研究,让CAR-T疗法在自免领域的商业化价值愈加凸显,其市场预期也逐步升温。


邦耀生物是如何实现异体通用CAR-T技术突破的?众所周知,异体细胞容易引起机体的免疫排斥反应,邦耀生物使用了CRISPR-Cas9基因编辑工具敲除CAR-T细胞中的5个基因(HLA-A、HLA-B、CIITA、TRAC和PD-1),这几个基因在免疫系统中扮演着重要的角色,HLA-A和HLA-B主要参与递呈内源性抗原,CIITA确保MHC II类分子的正确表达和呈递外源性抗原给辅助性T细胞,敲除他们可以避免同种异体T细胞引起的移植物抗宿主反应。


PART.

02



实体瘤VS自免疾病

自免CAR-T有望领先取得临床成功


此前,CAR-T已在血液肿瘤领域取得比较多的商业化应用,当下企业研发的热门是实体瘤方向,此赛道患者需求多、市场空间庞大。但由于实体瘤中肿瘤特异性抗原较少、肿瘤微环境复杂、免疫抑制机制等等,造成CAR-T疗法在实体瘤应用中难以研发成功。


而自免疾病则不同,很多自免疾病的致病机制在某程度上与B细胞淋巴瘤有接近之处,比如红斑狼疮是因为B细胞变得异常活跃并攻击身体自身的组织,只不过不同之处在于,B细胞淋巴瘤是B细胞不受控地不断增生和分化形成血液瘤,自免疾病则是B细胞表达异常。不管怎么说都是以B细胞为靶点,大多数自免疾病不存在如肿瘤微环境一样的物理屏障,CAR-T细胞更容易接近和进入。因此,CAR-T疗法从之前的血液瘤转向自免疾病也来的更容易些。


由于此,很多人认为自免疾病是CAR-T疗法较实体瘤更有可能率先取得临床突破的方向。


根据药渡数据,截至目前,自免疾病领域的CAR-T药物管线已超过280个,其中最快的已经进入临床2期,数量有10个。诺华、合源生物、Kyverna、药明巨诺等公司处于前列。不乏之前的血液瘤CAR-T企业拓展自免适应症:

诺华的CD19 CAR-T产品rapcabtagene autoleucel,采用了与已获批的Kymriah相同的CAR结构,用于治疗系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎;


合源生物的纳基奥仑赛申请了新适应症-系统性红斑狼疮血小板减少症;


还有药明巨诺的瑞基奥仑赛也针对难治性系统性红斑狼疮进行研发。


表1. 全球自免疾病CAR-T研发进展(截至2024.10),来源:药渡数据


而在实体瘤领域,截至目前,CAR-T药物管线已超过1500个,其中最快的也是进入了临床2期,数量有40个。癌种涵盖肝癌、结直肠癌、食管癌、头颈部肿瘤等。


表2. 全球实体瘤CAR-T研发进展(截至2024.10),来源:药渡数据


PART.

03



小 结


综上所述,虽然从管线数量看,自免领域CAR-T规模比不上实体瘤,但两者的研发进度上却是相当,进展最快的都是处于临床2期,而且从技术难度和发展速度来看, CAR-T在自免疾病领域技术难度较实体瘤低,研发推进快,或许可能领先于实体瘤取得临床成功。


参考文献:

https://www.biospace.com/biospace-layoff-tracker




生物制药进展杂评
医药行业信息,博观而约取; 秉承“共享、思辨、约取” 理念,共赴医药领域发展。
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