头部ADC销售放缓，那些值得关注的“后起之秀”们

文摘 2024-09-10 23:10 北京

作者｜YY

一年多来，FDA 一直没有批准新的抗体偶联药物。

据统计，目前超过80款ADC候选药物处于Ⅲ期临床。

与其他疗法相比，ADC的开发风险更小，除了治疗广泛的肿瘤靶点（包括乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌和食道癌）。

众多的ADC管线中，有几家公司寻求差异性突破，我们一起来看看。

王牌ADC销售势头放缓

阿斯利康在其具有超过50亿美元峰值销售资产中，非常依赖他们与第一三共共同开发的ADC产品Enhertu。然而这款产品第二季度销售势头增长的放缓却为他们带来一丝隐忧。

2024年第二季度财报显示，AZ和第一三共的Enhertu销售额合计达到8.93亿美元，环比增长仅为1.6%（图1）。虽然Enhertu在今年4月份获得了FDA针对HER2阳性实体瘤的批准，但这一成就尚未在销售业绩上得以体现。

图1. Enhertu 2024年前两季度销售额对比。

尽管销售增长放缓，但阿斯利康仍然对Enhertu在今年下半年回复强劲增长持有很高的信心。展望未来，阿斯利康预计Enhertu 2025年将在一线HER2阳性乳腺癌试验（DESTINY-Breast09）、以及在高风险、HER2阳性早期乳腺癌术前新辅助治疗（DESTINY-Breast11）中读数。除了Enhertu之外，阿斯利康和第一三共正在等待FDA对其第二款ADC的决定，即TROP2定向的datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）治疗非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。该应用面临一些不确定性，因为其TROPION-Lung01试验未能在更广泛的人群（包括鳞状瘤患者）中达到总生存期的统计学意义。Dato-DXd被阿斯利康视为潜在峰值销售额能够冲上50亿美元的管线资产之一。

Enhertu是阿斯利康预计全球销售额可能超过50亿美元的六种资产之一。除了在阿斯利康和第一三共各自的业务中充当关键角色之外，Enhertu的表现还可以作为ADC前景预测的行业晴雨表。Enhertu是Evaluate Pharma预测的峰值销售额排名版前50名中唯一一款ADC产品（第16位）。预计其103亿美元的峰值销售额将在2028年。2014-2023年间，Enhertu一共创造了54亿美元的销售额。到2028年，Enhertu的累计销售额有望超过420亿美元。

艾伯维管线ADC资产受到热捧

根据ZoomRx的一项最新调查，艾伯维的ADC药物候选物telisotuzumab-vedotin（Teliso-V）可能将成为2025年最热门的上市肿瘤学产品。

艾伯维在去年年底已经公布了Teliso-V在非小细胞肺癌（NSCLC）中的2期数据。从这些数据透露出来的前景来看，艾伯维有可能选在今年第三季度递交加速批准申请，并在2025年将这款产品推向市场。肿瘤学领域对Teliso-V保持着非常高的关注度和期待。

根据ZoomRx的调查结果，55% 的肿瘤学家知道 Teliso-V，有近四分之一的肿瘤学家将该候选药物评为正在开发中的三款最令人兴奋的肿瘤学产品。除此之外，将近三分之一的肿瘤学家认为Teliso-V将成为游戏规则改变者（game changer），近四分之一的受访医生表示，如果Teliso-V上市，他们将选择开具其处方。

Teliso-V是一种first-in-class的c-Met蛋白定向ADC，靶向c-Met过表达肿瘤患者。C-Met是一种受体酪氨酸激酶，在包括NSCLC在内的许多实体瘤中过表达。目前尚无专门针对c-Met过表达NSCLC患者的癌症疗法获得批准。去年公布的单臂2期LUMINOSITY试验的顶线结果显示，在c-Met 高度和中度表达的患者中，总体缓解率分别为35%和23%。此外，其他终点也显示出有意义的临床结果，包括中位缓解持续时间（9个月和7.2个月）和中位总生存期（14.6个月和14.2个月）（图2）。

图2. II期LUMINOSITY中接受1.9mg/kg 的Teliso-V 的c-Met 蛋白过表达、非鳞状 EGFR-野生型 NSCLC 患者的 PFS 和（A） OS（B）数据。（图片来源：Jounal of Clinical Oncology）

Genmab ：新型接头技术开发

丹麦公司Genmab是ADC领域的重要领袖之一。2021年，Genmab与Seagen共同开发的ADC Tivdak就已经获得了转移性宫颈癌的加速批准，并于今年四月获得了FDA的全面批准。根据3期数据显示，与化疗相比，其生存率提高了30%。

Genmab今年还通过18亿美元收购了ProfoundBio，进一步开拓ADC产品开发。这笔交易使得ProfoundBio的ADC平台与Genmab的抗体疗法和专有技术平台相结合，并且为Genmab的管道注入了多项资产，包括处于II期临床的ADC资产Rina-S。

Rina-S用于治疗卵巢癌和其他表达FRa的肿瘤。Genmab认为这款资产的特别之处在于其改进的接头技术，这将赋予其相对于Elahere等直接竞争对手更高的安全性（Elahere带有多项眼部毒性的黑框警告，包括一些严重的眼部毒性）。Rina-S是第二代ADC，具有可切割的亲水接头。从目前的数据来看，Rina-S没有发现眼部毒性的问题。

Sutro Biopharma：多项ADC突破

Sutro Biopharma的主要资产luvelta也可能成为卵巢癌领域的风云药物。Sturo主要针对低至中等FRa表达水平的患者进行ADC疗法的开发。2021年luvelta赢得了快速通道资格认定，目前正处于卵巢癌的后期开发阶段。

除了卵巢癌之外，Sutro还看到了包括非小细胞肺癌和其他实体瘤在内的适应症方面的广泛潜力。其CEO Bill Newell认为，Sutro在开发ADC资产的策略方面与大多数传统ADC开发商并不相同，他们采用的是“均质分子”的路线，这样可以改进药物，使其对更多患者更有益，毒性更小。Sutro没有透露luvelta的具体申请时间计划，但如果它进入市场，将针对卵巢癌中的表达FRa的患者群体，这一患者群体的数量将是Elahere的两倍多。

Sutro与Ipsen达成了一项价值9亿美元交易，开发针对实体瘤的ADC项目。此前他们还于Astellas Pharma合作，推进免疫刺激 ADC （iADC）疗法的开发。iADC是一种潜在的突破性方法，可以将两种不同的药物直接递送至肿瘤靶点，这样不仅可以杀死肿瘤细胞，还可以局部引发对患者特定肿瘤细胞的免疫反应。

Tubulis ：首款ADC进入临床

Tubulis在开发ADC产品的策略中将重点放在了新一代载荷开发。

Tubulis今年完成了1.388 亿美元的B2 轮融资，用以开发一系列独特匹配的ADC药物，这些产品具有定制适应症的靶向分子和有效载荷组合，完成了主要候选药物TUB-040和TUB-030的临床概念验证。TUB-040 靶向肿瘤抗原 Napi2b，这是卵巢癌和肺腺癌中明确表征的靶点，而 TUB-030 靶向 5T4，是一种经常在实体瘤中过表达的抗原。Tubulis已经开始了TUB-040的首个针对卵巢癌和肺腺癌的1/2a期临床试验，包括剂量递增和剂量优化队列。

图3. TBU-040接头结构示意图。（图片来源：Tubulis）

TUB-040由靶向 Napi2b 的 IgG1 抗体组成，该抗体通过Tubulis开发的 P5 偶联技术的可裂解接头系统连接到拓扑异构酶 I 抑制剂 Exatecan （图3），均相 DAR 为 8。P5偶联基于半胱氨酸选择性偶联的新型化学反应，可优化ADC的裂解和选择性释放。临床前药代动力学分析表明，TUB-040能有效地将其载荷输送到肿瘤，同时减少脱靶毒性。TUB-040已经获得了FDA授予的快速通道认证。

不断成长中的ADC

ADC管线呈现一片“江山代有新药出”的景象。

ADC近几年一直是医药领域并购交易的核心内容之一。2023 年，辉瑞公司为 Seagen 支付了 430 亿美元，艾伯维为 ADC 先驱 ImmunoGen 支付了100多亿美元，默沙东向第一三共支付了 40 亿美元的预付款（可能高达 220 亿美元），以获得后者的三个 ADC 的授权。2024年，强生20亿美元现金收购Ambrx Pharma，罗氏则与MediLink Therapeutics达成授权协议。根据Evaluate Pharma的数据，2023年以ADC为重点的并购和合作活动的总价值接近1000亿美元，是2022年类似交易价值的三倍多，是2019年交易总额的九倍。

图4. ADC历史销售额以及未来预测销售额。（数据和图片来源：Evaluate Pharma）

从销售额角度来看，ADC的领军药物Enhertu的峰值销售额有望冲上100亿美元。整个ADC的销售总量估计将在2028年接近300亿美元，彼时的ADC将不仅是并购交易的核心资产，也将成长为以肿瘤学为核心的关键药物模态。（图4）。

主要参考文献

AbbVie Announces Positive Topline Results from Phase 2 LUMINOSITY Trial Evaluating Telisotuzumab-Vedotin (Teliso-V) for Patients with Previously Treated Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). AbbVie Press Release. 29. 11. 2023.

Taylor, N. P. AbbVie ADC tops oncologist ranking of most exciting cancer candidates. Fierce Pharma. 26. 07. 2024.

Liu, A. Enhertu stalls as AstraZeneca, Daiichi navigate 'harder yards' for ADC star. Fiercepharma. 25. 07. 2024.

Tubulis Receives FDA Fast Track Designation for Antibody-Drug Conjugate Candidate TUB-040 in Platinum-resistant Ovarian Cancer. Tubulis Press Release. 27. 06. 2024.

Tubulis Doses First Patient in Phase I/IIa Trial Investigating ADC Candidate TUB-040 in Ovarian Cancer and Lung Adenocarcinoma. Tubulis Press Release. 20. 06. 2024.

Parrish, M. Up-and-comers look for an edge in the bustling ADC field. Pharma Voice. 28. 06. 2024.

Horinouchi, H. et al. Phase 2 study of telisotuzumab vedotin (Teliso-V) monotherapy in patients with previously untreated MET-amplified locally advanced/metastatic non-squamous non-small cell lung cancer (NSQ NSCLC). 2024. 00:1-12. https://doi.org/10.1200/JCO.24.00720

Evaluating Antibody Drug Conjugates. Evaluate Pharma. Retrieved on 05. 08. 2024.

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzI5MDAyOTg3Ng==&mid=2649272484&idx=1&sn=1b6dc91266286d21dd9e2f75a1a2a02c

生物制药进展杂评

医药行业信息，博观而约取；秉承“共享、思辨、约取” 理念，共赴医药领域发展。

迪哲医药向美国FDA递交舒沃哲®新药上市申请

2024年10月 | 全球生物医药投融资汇总

百济神州高管被带走或与前东家有关

恒瑞医药港股二次上市疑云？Q3的46亿利润撑不起国际化的野心？借力MNC呢

恒瑞医药前三季度营业收入201.89亿，净利润46.2亿

（2024.10.12-10.18）全球药物研发进展周报摘要

2024Q3 罗氏：双抗时代到来，HER2、CD20和VEGF老靶点重启第二春

替雷利珠PD1单抗（百济）获批的14个适应症~~

Moderna被拆穿的研发神话

盘点｜自免重磅靶点及研发进展

礼新医药完成C轮融资，核心管线竞争格局

王炸来袭！青年博士连发三篇Nature攻克医药领域6大难题！惊爆整个科研圈

全球药物研发进展周报摘要（2024.9.28-2024.10.07）：

四川生物医药集团合作伙伴百裕制药与诺华达成超11亿美元独家许可协议

首例通用CAR-T成功治疗自免疾病，自免领域又进一步

强生Q3，BCMA靶点 CAR-T和双抗胜负逐渐分出

头对头vs司美格鲁肽，GLP-1RA双周制剂更优效！甘李药业3款重磅降糖药临床II期达到主要终点

斯微生物破产，疯狂之后的不归路，随笔

罗氏重磅眼科双抗第四项新适应症国内获批

国产PCSK-9单抗第一梯队全员上市，优劣竞争一目了然

这三款重磅药物，Q4有望获FDA批准！

首宗港股18A反向收购，嘉和生物剑指BioPharma

牛市来了？医药股我会持有哪个

恒瑞PD-L1/TGF-β申请上市，安慰剂+化疗作对照，抓住了最后的尾巴

2024 ESMO的摘要集中的疫苗产品

2024 Q2全球肿瘤药销售额TOP10

复星医药受让Kite 50%股权，合作升级，感叹细胞治疗技术迭代太快了

细胞治疗行业的现状及展望，市场空间已经打开

康诺亚IL-4R 单抗上市，力拼三年窗口期，8个III期产品虎视眈眈，适应症拓展速度决定未来成败

头部ADC销售放缓，那些值得关注的“后起之秀”们

WCLC 2024，康方生物两篇报告展示AK112双抗的巨大潜力，附报告ppt

康方PD-1/VEGF大放异彩，But what does Merck think?

H股全流通后第一天，暴跌40%，不求同日进，但求同时跑？

AlphaFold3横空出世，再次掀起AI学术圈巨震！预测所有生命分子结构相互作用

礼来和HAVA达成合作开发lcRNA药物，最高达10亿美元

岸迈双抗出海，首付款+股权，纷杂的出海众生相？附上市双抗产品解读

月薪45-60k！医药领域新方向！真心建议大家冲一冲，工资高前景好

赛诺菲BTK抑制剂III期成功，有效延缓多发性硬化症残疾进展

文献分享：晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的新前景和挑战

艾力斯获得加科思两款产品，第二增长曲线来了！

基因治疗产品 KB301表达 III 型胶原蛋白用于医美，I期取得预期效果

国内现金流王者

IL-17 抗体国产新药上市，3年新药窗口期，竞争大战中定价能否出新低？

自免系列6：IL-5/IL-5Rα未来如何立项突围？恒瑞vs正大天晴，新药对决生物类似药

传奇生物CAR-T产品国内中终获批，期待定价和销售策略

细胞治疗行业的现状及展望，市场空间已经打开

2024.8.10-2024.8.16全球药物研发进展周报摘要

半年报出，股价跌？艾力斯第二增长曲线在哪里？

创新+出海双引擎：恒瑞交出半年报的完美答卷（附具有出海预期的管线品种）

分类

时事

民生

政务

教育

文化

科技

财富

体娱

健康

情感

旅行

百科

职场

楼市

企业

乐活

学术

汽车

时尚

创业

美食

幽默

美体

文摘

原创标签

时事社会财经军事教育体育科技汽车科学房产搞笑综艺明星音乐动漫游戏时尚健康旅游美食生活摄影宠物职场育儿情感小说曲艺文化历史三农文学娱乐电影视频图片新闻宗教电视剧纪录片广告创意壁纸头像心灵鸡汤星座命理教育培训艺术文化金融财经健康医疗美妆时尚餐饮美食母婴育儿社会新闻工业农业时事政治星座占卜幽默笑话独立短篇连载作品文化历史科技互联网

发布位置

广东北京山东江苏河南浙江山西福建河北上海四川陕西湖南安徽湖北内蒙古江西云南广西甘肃辽宁黑龙江贵州新疆重庆吉林天津海南青海宁夏西藏香港澳门台湾美国加拿大澳大利亚日本新加坡英国西班牙新西兰韩国泰国法国德国意大利缅甸菲律宾马来西亚越南荷兰柬埔寨俄罗斯巴西智利卢森堡芬兰瑞典比利时瑞士土耳其斐济挪威朝鲜尼日利亚阿根廷匈牙利爱尔兰印度老挝葡萄牙乌克兰印度尼西亚哈萨克斯坦塔吉克斯坦希腊南非蒙古奥地利肯尼亚加纳丹麦津巴布韦埃及坦桑尼亚捷克阿联酋安哥拉