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作者｜小麦
目前自免是仅次于肿瘤的第二大市场领域，2022年全球自免药物市场规模约达1323亿美元，据弗若斯特沙利文预测，到2030年，全球自免药物市场规模有望达到1760亿美元，2022~2030年复合年增长率为3.6%。国内在自免领域远远落后于国外，但近几年国内自免药物发展迅速，今年迪哲医药的JAK抑制剂戈利昔替尼、康诺亚生物的IL-4Rα抗体药物司普奇拜单抗、恒瑞医药的靶向IL-17A生物制剂夫那奇珠单抗和智翔金泰的靶向IL-17A生物制剂赛立奇单抗等相继获批上市，有望打破进口药的垄断地位，给患者提供更多的选择。
文末有自免系列文章，欢迎阅读
JAK靶向制剂
JAK激酶属于细胞内非受体酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四个成员，介导细胞因子产生的信号，并通过JAK-STAT信号通路传递下去，参与了免疫、细胞分裂、细胞死亡和肿瘤形成等过程。该通路异常可能导致各种疾病，如皮肤病、癌症和影响免疫系统的疾病等（图1）[1]。![]()
图1. JAK家族介导信号通路
全球已有十多款JAK抑制剂获批上市，包括第一代的托法替布、芦可替尼、巴瑞替尼、培非替尼和迪高替尼；第二代的菲达替尼、乌帕替尼、非戈替尼、阿布昔替尼和帕瑞替尼以及第三代的氘可来昔替尼等，这些抑制剂大多用于关节炎、特应性皮炎等自免疾病（图2）。![]()
为了提高竞争力，很多药企开始探索JAK抑制剂的新用途，如辉瑞的利特昔替尼、礼来巴瑞替尼和Concert Pharmaceuticals/Sun Pharmaceuticals的氘代芦可替尼获批斑秃新适应症，迪哲医药的戈利昔替尼获批用于治疗既往至少接受过一线系统性治疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL）成人患者，成为全球首个且唯一获批用于治疗PTCL的JAK1抑制剂。除此之外，还有很多临床在研的JAK抑制剂，如泽璟制药的杰克替尼、恒瑞医药的艾玛昔替尼、辉瑞/Priovant Therapeutics的brepocitinib和再极医药的MAX-40070等，其中杰克替尼和艾玛昔替尼都处于申报上市阶段。
IL-4靶向制剂
白细胞介素4（IL-4）主要是由T细胞、自然T细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞产生的一种糖基化的I型细胞因子。IL-4和IL-13是2型免疫反应中的关键细胞因子，作用于1型 IL-4Rα/γ和/或2型IL-4Rα/IL-13Rα复合物引发其信号传导作用，从而激活JAK-STAT信号通路（图3）。![]()
目前为止全球范围内有5款靶向IL-4R药物获批上市，分别是甲磺司特、度普利尤单抗、吡美莫司、Actimmune以及司普奇拜单抗，其中度普利尤单抗是全球首款获批的IL-4R单抗药物，司普奇拜单抗是国内首个、全球范围第二个申报并获批上市的IL-4Rα抗体药物。![]()
单抗是赛诺菲的当家花旦，在自免领域尤其是特应性皮炎适应症上取得巨大成功，撑起特药板块半边天，2023年销售额达到107.15亿欧元（115.7亿美元）。今年7月和9月，度普利尤单抗相继在欧盟、美国和中国获批慢性阻塞性肺病（COPD）新适应症，扩大其适应人群。除此之外，临床上还有很多在研的IL-4/IL-4R抑制剂，如康乃德的CBP-201、康方生物的AK120以及智翔医药的GR-1802等。
IL-17靶向制剂
白细胞介素17（IL-17）是由CD4+ T细胞分泌，能够诱导上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞合成分泌IL-6、IL-8、G-CSF、PGE2，促进ICAM-1的表达的促炎因子。IL-17有 IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（也被称为IL-25）和IL-17F 6个家族成员。白介素IL-17受体（IL-17R）有IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、IL-17RE 5个家族成员（图5）[2]。![]()
全球范围内共上市7款靶向IL-17A/IL-17RA药物，分别是司库奇尤单抗、依奇珠单抗、尼塔奇单抗、比吉利珠单抗、布罗利尤单抗、夫那奇珠单抗和赛立奇单抗（图6）。![]()
目前，司库奇尤单抗和依奇珠单抗是全球最畅销的两款IL-17靶向生物制剂， 司库奇尤单抗是由诺华研发的首款获批上市的靶向IL-17A单抗，用于治疗银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎等自免疾病，2022年销售额达47.88亿美元，2023年销售额达49.8亿美元。依奇珠单抗是由礼来研发的靶向IL-17A单抗，是第一个在银屑病关节炎（PsA）头对头研究中疗效优于阿达木单抗的IL-17A拮抗剂，2022年销售额达到24.82亿美元，2023年销售额达到27.6亿美元。今年8月份，恒瑞医药的夫那奇珠单抗和智翔金泰的赛立奇单抗获批上市，用于治疗适合接受系统治疗或光疗的中重度斑块状银屑病成人患者，成为国产首批获批的本土自主研发重组抗IL-17A人源化单克隆抗体，将打破同类进口药物的长期垄断局面，为银屑病患者提供新的治疗选择。除此之外，还有很多临床在研的靶向IL-17的生物制剂，包括荃信生物的QX-002N，康方生物的AK-111和君实生物的JS005等。
IL-6靶向制剂
白介素-6（IL-6）是趋化因子家族的一种细胞因子，主要由单核巨噬细胞、 Th2细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产生。IL-6的受体蛋白，由特异性的IL-6结合受体蛋白（IL-6R），和被称为信号转导蛋白的gp130所组成。按照信号传导方式的差异，IL-6参与的信号途径，可以分为经典信号通路（classical signaling）和转信号通路（Trans-signaling）。在经典信号通路中，IL-6与其膜结合受体mIL-6R、可溶性受体sIL-6R结合后，招募gp130（一种跨膜蛋白，细胞因子受体）结合形成IL-6-IL-6R-gp130六聚体，触发下游JAK-STAT、RAS-RAF等信号通路转导和基因表达。在转信号通路中，IL-6-sIL-6R复合物与gp130结合，启动细胞内信号转导，促进细胞增殖、分化、氧化应激和免疫调节（图7）[3]。![]()
IL-6信号通路异常与很多疾病的发病机制有关，包括类风湿性关节炎（RA）、系统性幼年特发性关节炎(sJIA)、Castleman病、巨细胞动脉炎（GCA）、大动脉炎和细胞因子释放综合征（CRS）等。目前全球有4款药物获批上市，包括靶向IL-6R的托珠单抗、Sarilumab、和萨特利珠单抗以及靶向IL-6的司妥昔单抗，其中托珠单抗由于上市时间早应用广泛，销售额遥遥领先，受益于用于新冠治疗的获批，曾在2021年达到销售峰值39.6亿美元。![]()
除此之外，临床上还有很多在研的IL-6或IL-6R拮抗剂药物，为了提高竞争性，很多药企进行差异化布局，开发新的适应症，包括优时比的olokizumab、诺和诺德的ziltivekimab和罗氏的RG6179等（图6）。Olokizumab最初由优时比公司研发，是一款靶向IL-6的人源化单抗。后来在2013年转让给了俄罗斯药企R-Pharm，目前正在进行RA领域的上市申请。Ziltivekimab最初是由Corvidia Therapeutics研发的IL-6单抗药物，后于2020年6月，诺和诺德以21亿美元收购Corvidia Therapeutics，接管了其主要候选药物ziltivekimab的开发工作。Ziltivekimab旨在阻断IL-6通路来降低全身炎症，从而降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和慢性肾脏病（CKD）患者的主要心血管不良事件风险，具有延长的半衰期，可以通过每月一次皮下注射给药。RG6179是由罗氏研发的IgG2类IL-6单抗，可阻断经典和转信号传导，用于糖尿病性黄斑水肿、自身炎症性疾病、黄斑水肿和葡萄膜性黄斑水肿。自免是一个很大的疾病领域，有很多疾病靶点，目前全球自身免疫病药物市场中，TNF-α和IL-12/IL-23两个自免领域老靶点抑制剂销售额仍位居前列，而JAK、IL-4R、IL-17A、IL-6、IL-5、URAT1、TSLP、MASP-2、TYK2等靶点，则吸引较多创新药企布局，本文主要介绍JAK、IL-4R、IL-17A和IL-6四个热门自免靶点及其研发进展。1.Aikaterini Tsiogka et.al, The JAK/STAT Pathway and Its Selective Inhibition in the Treatment of Atopic Dermatitis: A Systematic Review, J. Clin. Med. 2022, 11, 44312.Mandy J. McGeachy, Daniel J. Cua, and Sarah L. Gaffen, The IL-17 Family of Cytokines in Health and Disease, Immunity 50, April 16, 20193.Masashi Narazaki and Tadamitsu Kishimoto, The Two-Faced Cytokine IL-6 in Host Defense and Diseases, Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 3528.
