2024年第四季度，多款备受瞩目的创新疗法将迎来FDA的审批节点，可能为多个难治疾病带来突破性的治疗选择。这些疗法涵盖了从罕见遗传病到肿瘤和内分泌疾病的广泛领域，每一种都有望为患者提供显著的健康改善。
这些药物的批准，不仅对相关疾病的治疗方法可能带来深远影响，也体现了现代药物研发在精准医学、基因治疗和靶向疗法等领域的进步。
随着这些创新药物的上市决定进入最后审批阶段，患者、医疗从业者以及整个行业都对未来几个月的进展充满期待。每一项决定都代表着一个新的里程碑，预示着医学的未来可能更加个性化和精准化。这些即将做出的审批决定，也将为行业提供关键的催化剂，推动未来更多创新疗法的研发和应用。
研发企业：PTC Therapeutics
模态：基因疗法
适应症：AADC缺乏症
PDUFA日期：2024年11月13日
获批意义：首款FDA批准的AADC缺乏症药物
Eladocagene exuparvovec（Upstaza，艾哌依卡基）是一种基于腺相关病毒2型（AAV2）的基因治疗药物，能够表达人体芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC，aromatic L-amino acid decarboxylase），用于治疗AADC缺乏症。
AADC缺乏症是一种致命且罕见的遗传性疾病，导致儿童患者出现严重的功能障碍。AADC缺乏症通常会在婴儿出生后的头几个月导致严重的残疾和痛苦，影响生活的各个方面，包括身体、精神和行为。患有AADC缺乏症的儿童可能诱发癫痫样眼球旋转危象发作，导致眼睛在头部向上翻滚、频繁呕吐、行为问题和睡眠困难。受影响儿童的生命受到严重影响及缩短。
AADC缺乏症患者的多巴脱羧酶（DDC）基因发生突变，导致AADC酶的缺乏。DDC基因编码AADC酶，AADC酶负责将L-3,4-二羟基苯丙氨酸（L-DOPA）转化为多巴胺（图1），并将5-羟色氨酸转化为血清素。然而，AADC缺乏症患者体内的突变会导致AADC酶活性的减少或缺失，导致神经递质水平的下降，并导致无法达到发育里程碑。
Eladocagene exuparvovec通过直接脑部输注至AADC缺乏症患者的大脑（壳核）中，促进AADC酶的生成并增加多巴胺水平。使用eladocagene exuparvovec可以改善AADC缺乏症患者的运动功能发育。
在临床试验中，接受Upstaza治疗的AADC患儿表现出此前未见的运动功能和认知技能进展，如抬头、坐立或站立以及交流能力，这些改善可持续长达十年。在三项临床试验中，所有患儿的运动发育在治疗后早至三个月内均有改善。Eladocagene exuparvovec于2022年7月获得了EMA的批准。在此基因疗法获批之前，AADC缺乏症患者的治疗选择非常有限，主要是通过增加单胺类神经递质的产生，抑制单胺氧化酶（MAO）以减少神经递质的分解代谢，以及缓解症状。
FDA尚未批准任何AADC缺乏症的治疗方案，Upstaza有望成为美国首个该病症的治疗方法。作为一次性治疗，Upstaza有潜力提供持久的疗效，减少持续性症状治疗和干预的需求。FDA已对其BLA授予优先审查资格，并指定2024年11月13日为PDUFA日期。
研发企业：Jazz Pharmaceuticals
模态：单抗
适应症：胆道癌
PDUFA日期：2024年11月29日
获批意义：首款专门针对胆道癌的HER2靶向疗法
Jazz Pharmaceuticals正寻求zanidatamab在美国的批准，用于治疗既往接受过治疗的、不可切除的、局部晚期或转移性HER2阳性胆道癌（BTC）。BTC包括胆囊癌和肝内胆管癌，占全球成人癌症的不到1%，且预后通常较差。人类表皮生长因子受体2（HER2）是其他癌症抗肿瘤治疗的成熟靶点。在美国、欧洲和日本，每年约有 12000人被诊断出患有HER2+BTC。
Zanidatamab是一种双特异性HER2靶向双特异性抗体，靶向HER2蛋白的两个不同表位（双表位靶向），该蛋白在某些癌细胞表面过度表达。这种独特的设计和增强的结合可产生多种作用机制，包括双重HER2信号阻断、从细胞表面去除HER2蛋白以及免疫介导的细胞毒性，从而促进患者的抗肿瘤活性。
在关键的IIb期HERIZON-BTC-01试验中，zanidatamab取得了令人印象深刻的成果，达到了主要临床终点，其客观缓解率为41.3%。Zanidatamab治疗的中位总生存期为15.5个月。历史数据显示，标准化疗在二线晚期胆道癌患者中的总生存期为6至9个月，因此急需能够改善生存期的靶向疗法。
虽然，目前已有针对FGFR2基因或IDH1基因突变的胆道癌二线患者的靶向疗法获批，但尚无针对HER2过表达患者的靶向疗法。如果获批，zanidatamab将成为首个专门针对胆道癌的HER2靶向疗法。
Zanidatamab由Jazz和百济神州根据Zymeworks的许可协议开发，Zymeworks是zanidatamab的首家开发者。FDA已授予zanidatamab突破性疗法认定，并授予 zanidatamab两项快速通道认定：一项作为难治性BTC的单一药物，另一项与标准治疗化疗联合用于1L胃食管腺癌 (GEA)。
此外，zanidatamab还获得FDA授予的治疗BTC和GEA的孤儿药认定，以及EMA授予的治疗BTC和胃癌的孤儿药认定。Zanidatamab还获得了国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）授予的突破性疗法认定。FDA已授予zanidatamab的BLA优先审查资格，PDUFA日期为2024年11月29日。
研发企业：Neurocrine Biosciences
模态：小分子
适应症：先天性肾上腺皮质增生症（CAH）
PDUFA日期：2024年12月29/30日
获批意义：首款CAH的非糖皮质激素疗法
Crinecerfont是一种口服选择性促肾上腺皮质激素释放因子1型受体（CRF1受体）拮抗剂，由Neurocrine Biosciences公司开发，用于治疗经典的21-羟化酶缺乏导致的先天性肾上腺皮质增生症（CAH）。
先天性肾上腺皮质增生症是一种罕见的遗传疾病，会导致酶缺乏，从而改变肾上腺激素的产生，而肾上腺激素是生命所必需的。大约95%的CAH病例是由突变引起的，该突变导致21-羟化酶 (21-OHD) 缺乏。这种酶的严重缺乏会导致肾上腺无法产生皮质醇，大约75%的病例无法产生醛固酮。如果不及时治疗，CAH会导致盐流失、脱水甚至死亡。
Crinecerfont是一种口服选择性促肾上腺皮质激素释放因子1型受体 (CRF1) 拮抗剂，通过不依赖糖皮质激素的机制减少和控制过量的促肾上腺皮质激素 (ACTH) 和肾上腺雄激素，用于治疗因21-羟化酶缺乏引起的CAH。
成人III期数据表明，crinecerfont治疗在第24周时显著减少糖皮质激素剂量，同时维持雄烯二酮水平控制。在2至17岁儿童中，crinecerfont治疗在第4周时显著降低雄烯二酮水平。
Neurocrine Biosciences已提交了crinecerfont胶囊剂型和口服剂型的NDA申请，用于治疗儿童、青少年和成人的CAH。FDA已对两项NDA授予优先审查资格，PDUFA日期分别为2024年12月29日和2024年12月30日。目前，FDA尚未批准任何用于CAH的非糖皮质激素治疗方法。如果获批，crinecerfont将成为70年来首个治疗CAH的新药。
