创新+出海双引擎：恒瑞交出半年报的完美答卷（附具有出海预期的管线品种）

2024年上半年恒瑞累计研发投入38.60亿元，同比增长26.23%，其中费用化研发投入30.38亿元，费用化研发开支占营收比重达到22.34%。至今公司累计研发投入超400亿元。特别是2季度研发费用18.18亿元成为史上研发费用最高单季。

公司上半年创新药收入达到66.12亿元（含税，不含对外许可收入），同比增长33.25%，对外许可收入1.6亿欧元。经估算，两项创新收入总和占公司总营收比重已过半。这也意味着，恒瑞医药创新转型迎来重要里程碑。

其中，瑞维鲁胺、达尔西利、恒格列净等产品进入医保后收入快速增长；阿得贝利单抗被多地纳入“惠民保”特药报销目录，收入贡献进一步扩大；海曲泊帕获多项临床指南推荐，销售收入持续稳定增长；卡瑞利珠单抗、吡咯替尼及阿帕替尼等上市较早的创新药，亦有一定的销售增量贡献。

新品方面，恒瑞医药上半年有3款创新药获批。至此，公司1类创新药获批达到16款，自研2类新药获批4款。

• 1类新药泰吉利定(阿片受体完全激动剂)首次获批；

• 氟唑帕利第3个适应症获批上市，用于晚期卵巢癌一线含铂化疗后维持治疗；

• 恒格列净(SGLT2)与二甲双胍和瑞格列汀联用治疗T2DM新适应症获批。

上半年研发管线进展包括：共有2项上市申请获NMPA受理（夫那奇珠单抗用于强直性脊柱炎及氟唑帕利单药或联合阿帕替尼用于乳腺癌），10项临床推进至Ⅲ期，20项临床推进至Ⅱ期，19项临床推进至Ⅰ期。

下半年，URAT、EZH2、HER2 ADC、PD-L1/TGF-β都有望申报NDA，并在25年获批成为新的营收增长来源。

此外，公司构建了PROTAC、分子胶、ADC、双/多特异性抗体、AI分子设计、γδT等丰富的技术平台，不断产出具有创新竞争力的产品：

• 上半年有13个自主研发的创新分子进入临床阶段；

• 目前已有12个新型、具有差异化的ADC分子获批临床其中SHR-A1811(HER2 ADC)、SHR-A1921(TROP2ADC).SHR-A1904(CLAUDIN18.2ADC)三款产品进入II期临床；

• 目前SHR-A1811共6项适应症被CDE纳入突破性治疗品种名单。

不过，仿制药集采仍产生一定压力，今年3月开始执行的第九批国家集采涉及产品注射用醋酸卡泊芬净报告期内销售额同比减少2.79亿元；地方集采涉及的产品中，碘佛醇注射液、吸入用七氟烷及盐酸罂粟碱注射液报告期内销售额同比减少2.76亿元。

今年上半年恒瑞将收到的 Merck Healthcare 1.6 亿欧元对外许可首付款确认为收入，利润增加比较多，而恒瑞医药对此的定位是：成为业绩增长的第二引擎。

可以预见，恒瑞以后对外许可的收入可能会更多。

据统计，截至目前恒瑞医药一共对外授权了11个创新药项目，出海总金额103.5亿美元，首付款金额为3.15亿美元。

恒瑞医药历年对外授权数据

其中具有代表性的出海品种包括：

• 2023年8月，恒瑞医药宣布将TSLP单抗SHR-1905的除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化权利独家授权给One Bio公司，首付款2150万美元。2024年1月，GSK 宣布以10亿美元的预付款和最多4亿美元的里程碑款收购One Bio公司，主要收购目的即为产品AIO-001（即SHR-1905）。

• 2023年10月，恒瑞医药与默克公司就其自主研发的PARP1抑制剂HRS-1167达成独家许可协议，协议附带Claudin18.2ADC药物SHR-A1904的独家选择权，协议首付款1.6 亿欧元，潜在的交易总额超过14亿欧元。HRS-1167为下一代选择性PARP1抑制剂，目前全球范围内上市的PARP抑制剂一共6款，都是同时抑制PARP1、PARP2，对PARP1的选择性不强。但PARP1是发挥治疗作用的关键因子，PARP2的抑制不仅并非必需，还与血液毒性相关，引发了大部分临床不良事件。因此特异性PARP1抑制剂具有很强的临床需求。

• 今年5月，恒瑞医药与美国新成立的Hercules公司达成合作，授予后者3款GLP-1产品（口服小分子GLP-1受体激动剂HRS-7535、GLP-1/GIP双靶点激动剂HRS-9531和下一代肠促胰岛素产品HRS-4729）除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利。根据协议，Hercules公司将向恒瑞医药支付首付款和近期里程碑款总计1.1亿美元，临床开发及监管里程碑款累计不超过2亿美元，销售里程碑款累计不超过57.25亿美元，及达到实际年净销售额低个位数至低两位数比例的销售提成。而且作为对外许可交易对价一部分，恒瑞医药还将取得美国Hercules公司19.9%的股权。

恒瑞称，报告期已收到Hercules公司的对外许可首付款10.67亿元，但相关履约义务尚未完成，相关收入尚未确认，可能会成为下半年的一大笔收入。

面向未来，恒瑞在研管线中有潜力出海的品种还有哪些呢？

从跨国药企的视角看，选择在研项目引进首先往往会考虑适应症达到一定规模，其次需要看到一定的靶点成药潜力，同时会考虑同靶点的研发进度。基于上述项目选择原则，恒瑞下面几款产品具有较大的出海潜力：

1. ADC 技术平台：CD79b ADC—SHR-A1912、新一代HER2 ADC—SHR-4602

SHR-A1912 是靶向CD79b 的ADC，目前正处于II 期临床阶段，针对适应症为非霍奇金淋巴瘤。同靶点进展最快的为罗氏的维泊妥珠单抗（Polatuzumabvedotin，Polivy），2019 年获FDA 批准治疗复发或难治性弥漫性大B 细胞淋巴瘤（DLBCL）。Polivy 获批后销售额逐年提升，2020 年销售额1.81 亿美元，2021年销售额3.26亿美元，2022年销售额5.91亿美元，2023 年销售额9.46亿美元。SHR-A1912在CD79b 靶点的ADC 项目中全球研发进度上排位第二。SHR-A1912暂未见临床数据报道，若后续临床效果良好，则具有一定的出海潜力。

全球CD79b抗体偶联药物研发进展（来源：医药魔方）

新一代HER2 ADC SHR-4602 为帕妥珠单抗偶联艾日布林衍生物，设计目标用DS-8201 或SHR-A1811 耐药的后线治疗。SHR-4602 为恒瑞在AACR 2024展示的新一代HER2 ADC，其Payload 为艾日布林衍生物。由于艾日布林衍生物毒素的机理为微管抑制剂，与Dxd 类抑制拓扑异构酶I 抑制剂不同，SHR-4602对于DS-8201 和SHR-A1811 耐药JIMT-1 模型仍表现出优异的抗肿瘤活性。HER2 ADC 适应症广泛，耐药后有巨大的市场空间，SHR-4602 目前正在I 期临床试验中。Payload 同为艾日布林设计的ADC 有卫材的FarletuzumabEcteribulin，靶点为FRα。2021 年，BMS 和卫材宣布就Farletuzumab Ecteribulin达成合作，BMS 向卫材支付6.5 亿美元首付款，以及最高24.5 亿美元的里程碑款。若SHR-4602 后续临床效果良好，则具有一定的出海潜力。

2.抗肿瘤领域：小分子CDK4抑制剂—HRS-6209

CDK4 可视为CDK4/6 抑制剂的升级版，潜在市场空间广阔。CDK4/6 抑制剂已经逐渐成为乳腺癌内分泌疗法的晚期一线、二线以及早期辅助治疗新标准。而CDK4/6 抑制剂的临床治疗功效多半主要由CDK4驱动，CDK6 被认为更多与治疗毒性相关，因此CDK4特异性抑制剂有望减少CDK4/6 抑制剂的副作用。

目前全球共有5款CDK4/6抑制剂上市，分别为辉瑞的哌柏西利、先声药业的曲拉西利、诺华的瑞波西利、恒瑞的达尔西利和礼来的阿贝西利。在2020年，CDK4/6的全球销售额已经超过60 亿美元。在CDK4 抑制剂研发进度上，辉瑞的PF-0722006 已经推进至二线及以上的HR+晚期乳腺癌的III期临床，百济神州的BGB-43395 推进至I期临床，恒瑞的HRS-6209 已推进至II期临床阶段。

3. 抗肿瘤领域：小分子KRAS G12D抑制剂—HRS-4642

针对难成药靶点KRAS G12D，恒瑞产品已经推进分子至II期临床，初步数据良好。KARS 的突变多发生在12 号位的残基，甘氨酸突变为天冬氨酸即为KRASG12D 突变，导致下游信号通路的激活，进而导致细胞的过度增殖。由于KARSG1 2D 突变的催化位点小，表面蛋白光滑，故在过往很长时间内被认为是难以成药靶点。而KRAS G12D 突变在胰腺癌中占比超过40%，在结直肠癌中同样为常见突变，存在大量满足临床需求。目前全球临床推进上，恒瑞医药的HRS-4642 处于II期临床推进阶段，进度领先，Mirati Therapeutics（BMS）的MRTX-1133 处于I 期临床。

全球KRAS G12D抑制剂研发进展（来源：医药魔方）

在ESMO 2023 上，恒瑞医药公布HRS-4642的初步数据，共纳入18 例患者(肺腺癌10例，结直肠癌5 例，阑尾粘液腺癌、卵巢癌和胰腺癌各1 例)。患者既往接受治疗线数中位数为3线，未达到MTD。不良反应发生率无剂量依赖趋势。13例患者至少进行了一次基线后评估，1 例NSCLC 患者接受200mg 治疗有部分缓解。18 例患者中共有11例患者（61.1%）病情稳定，6 例（33.3%）靶病灶缩小。若HRS-4642 后续临床效果良好，则具有一定的出海潜力。

4. 抗凝领域：FXIa 抗体—SHR-2004

目前常用的抗凝血药物为靶向凝血因子FXa 的小分子直接口服抗凝剂（DOAC），但DOAC可能存在安全性问题，增加出血风险。因此更安全的抗凝药物存在需求。而在临床中观察到有一类人先天性FXI 缺乏，心血管事件与静脉血栓栓塞症发生率会降低，但不会增加颅内出血风险，因此靶向FXIa的抗体可能成为更安全的抗凝药物选择。

2023 年9 月，Anthos Therapeutics 宣布，其FXIa 单抗Abelacimab在一项治疗中高风险卒中的房颤患者的临床II 期研究中，与标准疗法DOAC（利伐沙班）对比，Abelacimab 组出血显著减少，疗效上呈现“压倒性的优势”。Abelacimab是首个显著降低大出血的凝血因子XI 抑制剂，目前已被数据监测委员会建议提前终止，显示出强大的成药潜力。

全球抗凝市场空间广阔，恒瑞医药SHR-2004 I 期数据良好。DOAC代表药物利伐沙班2021年销售额达到80.25 亿美元。恒瑞医药新型抗凝药FXIa 抗体SHR-2004 预防术后静脉血栓的适应症已经推进至II 期临床，降低房颤患者的卒中或体循环栓塞风险适应症已经推进至I 期临床。在ASH 学术会议上，SHR-2004分享了临床前以及I 期健康人研究数据，研究显示与安慰剂组相比，SHR-2004延长活化部分凝血酶时间（APTT），抑制FXI 活性，具有抗凝血功能潜力。同时耐受性良好，治疗期间的不良事件均为轻度。若后续临床试验推进顺利，数据良好，则具有一定出海潜力。