确定参与快速适应新环境条件的机制是进化生物学的中心主题，也是全球变化背景下迫切关注的问题。大多数关于快速适应新环境机制的研究一方面集中在对选择的遗传响应，另一方面集中在表型可塑性。
表型可塑性可以使个体在没有遗传选择的情况下缓冲环境变化的影响，而最终可塑性产生的耐受性表型可以通过遗传同化在群体中固定下来。有许多研究强调了表观遗传过程在快速适应新环境中的潜在作用，表观遗传修饰通过影响基因调控和表达而不改变潜在的基因组序列，从而影响表型、生理和行为特征。
DNA甲基化是研究最多的表观遗传修饰。当生物体暴露于各种环境因素中时，会存在一定的分子印迹，这些印迹可能会持续存在于生物体的整个生命周期中，甚至遗传给后代。因此，对DNA甲基化模式的分析可能有助于揭示物种之前的生存状态，解释生态相关的表型多样性，并预测加速适应不断变化的环境条件的进化轨迹。
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DNA甲基化定义
DNA甲基化主要是指在DNA甲基转移酶（DNA methyltransferases，DNMTs）家族的作用下，将甲基从S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl-L-methionine，SAM）转移到胞嘧啶残基的第五个碳形成5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5mC）的过程。
DNA甲基化发生在原核生物和真核生物中，在大多数真核生物群是保守的。DNA甲基化通常发生在CpG位点的胞嘧啶上，也会发生在CpH二核苷酸背景中（H表示C，A或者T碱基）。但在CG密集区域，即CpG岛，却很少发生甲基化。这些区域普遍存在于管家和发育调控基因的转录起始位点，它们在很大程度上对DNA甲基化具有抗性，而那些在基因间区域和基因体的CpG位点在发育过程中更频繁地被甲基化，从而进行一定的维持和调节功能。
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DNA甲基化机制
DNA甲基化状态受DNA甲基化和去甲基化反应的动态调节。DNA甲基化有三个阶段：从头甲基化（de novo DNA Methylation），维持甲基化（Maintenance DNA Methylation）和去甲基化（DNA Demethylation）（图1）。
在动物中，从头甲基化和维持甲基化两个阶段起关键作用的主要酶是DNMT1，DNMT3A和DNMT3B。DNMT1参与一条链甲基化的DNA双链的甲基化，这一过程称为维持甲基化，因为它维持了细胞谱系中DNA甲基化的原始模式。DNMT3A和DNMT3B主要参与从头甲基化，通过结构域与启动子和基因体结合，识别特定的DNA分子进行甲基化。
DNA去甲基化分为被动去甲基化和主动去甲基化。被动去甲基化发生在分裂的细胞中，由于DNMT1在细胞复制过程中积极维持DNA甲基化，其抑制或功能失常导致新合成的胞嘧啶保持未甲基化状态，从而在每次细胞分裂后降低整体的甲基化水平。主动DNA去甲基化的机制一是通过AID/APOBEC复合体酶将5mC的胺基脱氨成酮基团，有效地将5mC转化为胸腺嘧啶，从而诱导碱基切除修复来纠正这一碱基。另一种是通过TET和TDG酶将5mC的甲基上加入一个羟基，形成5-羟甲基胞嘧啶（5hmC），再转化回胞嘧啶。
图1 哺乳动物DNA甲基化途径
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DNA甲基化的产生和调控机制
DNA甲基化可以通过遗传变异、自发性表观突变和环境诱导等产生（注：环境诱导的表观遗传变异也可能取决于遗传变异）。对于DNA甲基化能否进行有效的跨代传递备受争议，但越来越多的研究表明甲基化标记在真核生物中可以从亲代传递到子代。
DNA甲基化还与遗传变异具有相互作用和功能上的相互依赖关系，因为它可以在不同程度上受到遗传控制，促进DNA突变和大规模DNA序列改变，产生新的遗传变异。一方面，DNA甲基化可以直接影响转录因子结合其识别序列的能力，进而影响甲基化和组蛋白修饰；另一方面，可以通过影响染色质结构间接调控基因表达。当DNA在启动子区域被甲基化时，它通常导致染色质进入一种紧密打包的状态，其中DNA包裹在组蛋白周围更紧密，减少了转录因子和RNA聚合酶等转录相关蛋白的结合，进而抑制了基因的表达。当DNA甲基化发生在基因体内时，其可能对基因表达有正向效应，帮助稳定基因表达模式。
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DNA甲基化在适应变化的环境和进化中的作用
DNA甲基化是参与多种生物过程的重要表观遗传标记，与生物的生长发育、表型变化、疾病发生以及衰老等有关。基于其对转录和随后的基因表达产生影响，能够在环境影响下微调生态相关性状的表型表达。这意味着DNA甲基化可能是表型可塑性的潜在机制，可以通过改变基因表达来帮助快速适应环境变化，即使DNA甲基化改变和基因表达之间的联系仍有待研究。
目前还不清楚DNA甲基化能多快被改变，有的可能在短短几小时就发生改变，而有的需要几天，并且经常在几天后消失（图2）。例如，将入侵的独居海鞘（Ciona savignyi）暴露于不同的温度和盐度，发现DNA甲基化在高温条件下仅1小时就发生了变化，但在其他胁迫条件下则要慢几天。对沙氏变色蜥（Anolis sagrei）进行高质量和低质量栖息地转移实验，发现放置在低质量环境中的蜥蜴在4天后发生DNA甲基化变化。
图2 对环境变化产生快速表观遗传反应（<4天）的研究总结
DNA甲基化被越来越多地认识到在不同的动物类群中对稳定的、生态上重要的表型变异有贡献，进而促进物种的多样化和局部适应。例如，DNA甲基化对三棘刺鱼（Gasterosteus aculeatus）淡水环境的平行适应做出贡献已经得到了很好的阐明（图3A）。然而，考虑到DNA甲基化的环境敏感性，通常不清楚在什么情况下假定的适应性甲基化差异会保持，它们有多稳定，以及它们对自然种群会产生什么影响（图3B）。
图3（A）基于咸水和淡水环境的三棘刺鱼的适应研究整合；（B）维持甲基化状态导致稳定表型变异的情景
此外，越来越多的证据表明，甲基化可能引发DNA突变，导致种群或物种之间的遗传差异，最终可能导致最初可塑性表型的遗传同化（图4A）。也有可能由于相互影响，表观遗传和遗传变异共同进化（图4B）。
图4（A）黄尾大黄蜂在性别和社会等级之间的DNA甲基化差异；（B）遗传变异和表观遗传变异之间的相互作用可能有助于进化
随着CpG甲基化的深入研究，研究者们发现非CpG（CpH）甲基化在认知功能中也起着关键的调节作用。例如，在脊椎动物中，CpH甲基化富集在一组高度保守的发育基因中，在成年个体大脑中，这些基因的转录受到抑制，并且DNMT3A和MeCP2（转录调节因子）是脊椎动物祖先全基因组复制的结果，这表明CpH甲基化的出现可能促进了在脊椎动物谱系中复杂认知能力的进化（图5）。
图5 脊椎动物大脑神经系统的CpH甲基化
总结
全球大多数生命都在经历着迅速的环境条件剧烈变化，这些环境变化不僅产生巨大的社会经济成本，对生物多样性构成威胁，还会削弱物种适应未来环境的潜力。因此，了解生物如何应对快速变化的环境是保护生物多样性的基础。基因组学、转录组学和表观基因组学技术的最新发展使人们对进化过程和适应的分子基础有了前所未有的了解。加强对可塑性进化及其与基因组变异关系的研究，对进一步提升可塑性如何以及何时帮助物种适应环境改变的理解至关重要。
参考文献
作者简介
陈青，博士一年级，研究方向为鸟类的保护遗传学，对物种的适应性进化领域感兴趣
编辑：苏健
审核：何希敏 飞雪
