孕妇血浆中游离DNA（cfDNA）测序为胎儿非整倍体产前筛查带来了革命性的变化。由于cfDNA测序的准确性明显优于传统的血清生化筛查和颈部半透明层筛查，自2020年10月以来，它已成为所有孕妇的常规检查项目。该技术的应用使有创诊断（如羊膜腔穿刺）的需求减少了50%至70%。
cfDNA测序也具有产生意外结果的潜力。多项回顾性研究表明，异常测序结果（如多非整倍体或常染色体单体）可能与孕妇癌症相关，但确切数据仍然缺乏。
上周四出版的《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表IDENTIFY研究，发现48.6%的孕产妇在收到异常或无法报告的临床cfDNA测序结果后，被诊断出患有隐匿性癌症。NEJM同期配发的社论探讨了该项研究结果应用于临床实践前需要解决的问题。我们在此发布社论全文翻译。
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无细胞DNA筛查与孕妇癌症
Cell-free DNA Screening and Maternal Cancer
Neeta L. Vora
N Engl J Med 2024;391:2168-9
2013年，我们团队报道了一例罕见病例。一位无明显妊娠并发症的健康女性，因血液样本游离DNA（cfDNA）筛查显示13三体综合征和18单体综合征阳性，被转诊至母胎医学和遗传咨询部门。尽管超声检查未发现胎儿结构异常，但这些筛查结果却难以解释。为了进一步验证，她接受了羊膜腔穿刺术，胎儿核型和染色体微阵列分析均显示正常。妊娠过程顺利，她最终自然分娩出一名健康婴儿。然而，在产后出院前，这位女性出现严重骨盆疼痛。影像学检查提示多发性骨肿瘤，活检确诊为来源不明的转移性神经内分泌癌。我们后来认识到，异常cfDNA结果源于患者循环肿瘤DNA的多种细胞遗传学异常。这位年仅37岁的母亲，两个孩子的母亲，不幸因癌症去世。
自2013年以来，通过cfDNA筛查偶然发现孕产妇癌症的案例逐渐增多。这些病例通常是在检测结果无法报告（即无法评估胎儿非整倍体状态）或检测到与存活胎儿不一致的多重非整倍体时发现的。妊娠期癌症的预期发生率约为千分之一。随着cfDNA筛查逐步成为非整倍体筛查的标准，每年为全球数百万女性提供检测服务，孕产妇癌症的识别率显著提高。然而，目前尚无针对cfDNA筛查发现多非整倍体患者的标准化评估指南，同时向产科医生普及cfDNA筛查可能提示孕产妇癌症的知识仍是一个挑战。
在本期杂志中，Turriff等人报告了cfDNA筛查中无法报告或异常结果对检测妊娠患者癌症的敏感性，并为评估这些患者提供了指导。研究定义提示孕产妇癌症的cfDNA筛查结果为：异常且与超声检查中存活胎儿不一致、异常且与胎儿核型或染色体微阵列分析结果不一致或检测结果无法报告。
在这项前瞻性队列研究中，初始队列中近一半的参与者（52/107，48.6%）被诊断患有癌症，其中淋巴瘤最常见（31例，占59.6%）。在这些癌症患者中，有10人（占19.2%）没有可察觉的的临床症状，或在评估后发现癌症并不严重。研究表明，全身磁共振成像（MRI）在癌症检测中的灵敏度达到98.0%，特异性为88.5%，显著优于其他评估方法，包括血清肿瘤标志物检测、粪便潜血试验、实验室检查以及体格检查。此外，Turriff等人对参与者的血液样本进行了探索性序列分析，发现了六种不同的染色体增益和缺失模式。其中一种模式——多条染色体上的拷贝数增益和缺失组合——出现在49名参与者中，而这49人中有47人确诊患癌。这种模式被视为潜在的癌症生物学标志物，但还需进一步研究加以验证。
此外，负责cfDNA筛查的实验室应在检测到提示孕产妇癌症的基因组畸变时及时通知临床医生，并制定明确的报告指南。这些指南应在承认假阳性和假阴性可能性的基础上，帮助临床医生决定是否以及如何报告可疑结果。然而，这种临床应用也面临着实际挑战。产科医生通常不会常规安排全身磁共振成像（MRI）检查，而且医疗保险可能也无法覆盖。如果筛查结果提示孕产妇可能存在癌症，患者如何能在研究环境之外以可负担的费用接受全身MRI检查，这是一个需要解决的关键问题。
自2013年我们报告了一例神经内分泌肿瘤患者因cfDNA筛查而确诊的案例以来，相关领域已经取得了显著进展，但在以下几个方面仍需努力：加强医生培训、提高实验室标准化水平、优化疑似癌症结果的报告流程，以及提升全身MRI等成像方法的可及性。
在这些问题得到解决之前，产科医生应考虑与多学科专家团队合作，包括肿瘤科、放射科、母体胎儿医学和生殖遗传学领域的专家，共同为收到可能提示癌症的cfDNA筛查结果的孕妇制定科学、规范的诊疗流程。这种跨学科协作将为优化患者管理提供重要支持，同时推动cfDNA筛查技术在孕产妇癌症早期诊断中的应用。
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