非小细胞肺癌围手术期免疫治疗:难点及破局

学术   科学   2024-12-10 11:35   北京  

近年来,非小细胞肺癌(NSCLC)围术期治疗取得了令人瞩目的进展,KEYNOTE-671为代表的临床研究将围手术期免疫联合化疗确立为早中期NSCLC的新治疗标准。然而,在这一新兴领域仍有许多问题亟待解答,特别是在驱动基因突变NSCLC患者中的疗效探索,以及新辅助治疗未达到病理学完全缓解(pCR)患者的后续治疗策略优化。


针对这些难题,《NEJM医学前沿》特邀广东省人民医院钟文昭教授撰写述评,深入剖析不同驱动基因突变类型NSCLC患者的新辅助治疗策略及其未来方向,并对术后未获pCR患者的治疗困境提出了创新性见解。


张潮,钟文昭*
广东省人民医院、广东省肺癌研究所
*通讯作者


如同迈着小碎步登珠峰,非小细胞肺癌(NSCLC)治疗领域在延长总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)等患者获益核心指标方面不断取得突破。近年来,以程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1(PD-1/PD-L1)单抗为代表的免疫药物在NSCLC围术期治疗的临床研究中取得显著进展,打破了数十年来以传统化疗为主的治疗模式。其中,KEYNOTE-671研究是全球首个以OS作为主要终点之一的围术期免疫联合化疗的3期临床试验[1]。近期发表在Lancet的KEYNOTE-671二次期中分析结果显示[2],相较于传统围术期化疗,免疫联合化疗“三明治式”围手术期治疗将3年OS率从64%显著提高至71%,且获益随时间推移仍有扩大趋势。这一结果打破了既往围术期化疗仅能带来5年OS率获益5%的困局,确立了免疫联合化疗在改善早中期NSCLC患者远期生存方面的重要临床价值。



随着围手术期免疫联合化疗在NSCLC治疗中的应用日趋广泛,诸多有待解答的问题也随之浮出水面,特别是驱动基因突变的NSCLC能否从该策略中获益以及新辅助治疗后未获得病理学完全缓解(pCR)患者的后续治疗策略,亟待通过未来的临床研究加以解答。在此,我们根据现有研究数据尝试对这两个问题的治疗策略进行探讨


驱动基因突变NSCLC的新辅助治疗

在PD-1/PD-L1单抗类免疫药物成功开发之前,靶向药物曾被广泛应用于特定基因突变晚期肺癌患者的治疗,并被奉为圭臬。即便在免疫检查点抑制剂陆续上市的当下,晚期肺癌治疗仍然秉承“有靶打靶”的治疗理念,免疫治疗的价值更多体现在靶向药物耐药后的联合治疗策略上。然而,早期与晚期肺癌的免疫微环境状态、肿瘤演化异质性及远处转移负荷等方面的差异,使我们有必要重新审视早中期驱动基因突变肺癌的新辅助治疗策略。

对于EGFR突变肺癌,目前让人眼前一亮的靶向药物新辅助临床研究数据仍然缺乏。EMERGING-CTONG 1103研究是全球首项对第一代靶向药物与化疗在围术期“三明治”式应用进行头对头比较的2期试验[3]。结果显示,与传统围手术期化疗相比,第一代靶向药物“三明治”式治疗可改善PFS,但OS并未显著改善。此外,针对EGFR突变的第三代靶向药物作为新辅助方案的研究结果显示,主要病理学缓解(MPR)率仅为10%~15%,pCR率更是不到5% [4,5],与新辅助免疫联合化疗在EGFR野生型人群中的高病理学缓解率形成了鲜明对比。

在靶向药物新辅助治疗研究失败后,人们期待新辅助免疫联合化疗在EGFR突变NSCLC人群中能有一定的疗效。AEGEAN研究纳入51例EGFR突变患者,亚组分析显示,免疫治疗组的中位无事件生存期优于安慰剂组(30.8个月 vs. 19.6个月;HR,0.86;95% CI,0.35~2.19),但由于95%置信区间上限超过1,未能证实EGFR突变亚组接受免疫联合化疗围手术期治疗可获益。不过由于患者人数较少,该亚组分析的统计学功效有限[6]。

而在KEYNOTE-671研究中[1,2],EGFR突变阳性或状态未知的亚组分析显示,围术期免疫联合化疗相较于单纯化疗可改善这部分患者的无事件生存期,风险比分别为0.32(95% CI,0.11~0.91)和0.62(95% CI,0.49~0.79)。需要指出的是,EGFR突变亚组的人数较少,而且亚组分析也无法得出确切结论。尽管如此,该亚组分析结果也提示部分EGFR突变NSCLC患者可能从免疫联合化疗中获益。但如何精准筛选能从免疫治疗中获益的EGFR突变人群仍需进一步研究

在这样的背景下,我们开展了NEOTIDE/CTONG2104研究[7]。这是一项研究者发起的单臂、Simon二阶段2期试验,纳入EGFR突变的可手术NSCLC患者。入组患者接受围手术期免疫联合化疗,主要终点是MPR。一阶段队列的期中分析结果显示,44%患者获得MPR,尽管没有患者达到pCR,但其中4例患者均取得近乎pCR疗效,残留肿瘤细胞比例1%,此外在今年世界肺癌大会公布的最终二阶段队列显示有11.4%患者达到pCR。尽管整体病理缓解率不如野生型NSCLC患者人群,但免疫联合化疗显示出相较既往单纯靶向新辅助更优的疗效数据。分层分析显示EGFR L858R突变亚型以及合并RB1RBM10突变患者更可能从新辅助免疫联合化疗中获益,也印证了EGFR突变NSCLC患者新辅助治疗可能需要进一步细化人群的管理策略。

KRAS突变是NSCLC中最常见的基因异常之一,在非鳞状细胞NSCLC患者中的流行率约为25%~39%。由KRAS突变驱动的 NSCLC 通常与吸烟有关,因此具有较高的肿瘤突变负荷(7.8 mut/Mb)和较高的 PD-L1 表达水平。多项3期试验的亚组分析以及系统综述发现,免疫治疗对KRAS突变晚期NSCLC患者的临床疗效与KRAS野生型肿瘤患者相似,甚至更好[8,9]。KEYNOTE-671、AEGEAN以及CheckMate 77T等免疫联合围手术期治疗的3期试验并未排除KRAS突变患者[2,6],因此新辅助免疫联合化疗可以作为这部分患者可选治疗方案。

对于其他少见的驱动突变,鉴于不同靶点及靶向药物的可及性和疗效差异,需慎重对待,不能一概而论。对于ALK融合阳性的早中期NSCLC,多项研究已提示免疫治疗的疗效欠佳,而第三代靶向药物可带来5年PFS率60%的获益[10]。ALK抑制剂新辅助治疗的2期试验正在进行中[11],目前有个案报告显示靶向药物新辅助治疗的疗效较好[12]。

针对其他更罕见的驱动基因突变患者,考虑到目前新辅助免疫联合化疗并未明确排除这部分患者,新辅助免疫联合化疗仍然可以作为这部分患者可选治疗方案之一。尽管目前针对该人群的伞式新辅助靶向治疗的研究仍在进行中,但尚无初步数据公布,未来需要更多的临床及转化研究数据,尤其是多组学转化数据,以进一步指导驱动基因突变早中期肺癌患者的个体化围术期治疗策略。

图1. 未来个体化新辅助治疗策略。

未获得pCR患者的辅助治疗

新辅助免疫联合化疗极大提高了整体病理学缓解深度并改善远期生存。针对病理学缓解状态的分层分析显示,达到pCR的患者术后无论是否进行辅助免疫治疗,复发转移概率均较低,术后2年内复发转移比例不到10%,提示这部分患者可能是潜在治愈及降阶治疗人群[13]。然而不可忽略的是,仍有70%~80%患者在接受3~4周期新辅助免疫联合化疗后并不能达到pCR状态,这部分患者术后仍面临较高复发转移风险,且随着治疗后残留肿瘤细胞比例增加,复发转移风险也会进一步增大。

在CheckMate 816研究中,当肿瘤细胞残留百分比分别为0~5%、>5%~30%、>30%~80%和>80%时,患者的2年EFS率分别为90%、60%、57%和39% [13]。而在术后继续辅助免疫治疗的KEYNOTE-671研究中,事后分析发现,当肿瘤细胞残留百分比为0~5%、>5%~30%、>30%~60%和>60%时,2年EFS率分别为90.8%、74.7%、62.1%与40.2% [14]。因此,针对未获得pCR的患者,尽管继续使用辅助免疫治疗是标准治疗,但如何进一步优化术后治疗策略也是新辅助免疫治疗时代下亟待解决的痛点。

不同于晚期治疗,新辅助治疗提供了绝佳的疗效观察期,短周期新辅助治疗后达到pCR可认为肿瘤对免疫联合化疗非常敏感,而未获得pCR的患者则可能包含了两类人群,一类可能是免疫联合化疗的药物暴露时间不够(以出现影像学缓解为主的人群),另一群可能是对免疫联合化疗不敏感(以影像学变化不显著甚至进展为主的人群)。前者可以考虑继续使用免疫治疗,而后者则需要选择新治疗方案,一种可选的策略是更换不同作用机制的化疗方案,虽不一定获得显著疗效,但也聊胜于无。

个体化mRNA疫苗作为近年来抗肿瘤药物新秀,其能同时表达数十个以上肿瘤新抗原,一定程度克服肿瘤异质性的同时,高效激活机体产生针对特定肿瘤抗原的免疫应答;而新辅助治疗后残留的异质性肿瘤病灶可能发挥免疫佐剂的作用,增强术后免疫治疗的疗效。近期,默沙东公司正式启动了一项全球3期试验(INTerpath-009),纳入新辅助免疫联合化疗后未获得pCR的患者,以评估帕博利珠单抗联合mRNA疫苗辅助治疗的疗效[15]。

此外,目前也有众多探索不同新型免疫治疗药物,包括新型免疫治疗药物(如靶向CD73,NKG2A等靶点单抗)以及ADC类药物与PD-1/PD-L1单抗围术期联合应用的试验正在进行中。这些研究将进一步拓展其在辅助治疗中的应用,尤其是新辅助治疗疗效欠佳的患者,以求带来更多潜在临床获益。我们期待这一系列研究能为新辅助免疫联合化疗后未获得pCR人群选择个体化辅助治疗策略提供更多选择。



参考文献

1. Wakelee H, Liberman M, Kato T, et al. Perioperative pembrolizumab for early-stage non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2023;389:491-503.

2. Spicer JD, Garassino MC, Wakelee H, et al. Neoadjuvant pembrolizumab plus chemotherapy followed by adjuvant pembrolizumab compared with neoadjuvant chemotherapy alone in patients with early-stage non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-671): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2024;404:1240-52. 

3. Zhong WZ, Yan HH, Chen KN, et al. Erlotinib versus gemcitabine plus cisplatin as neoadjuvant treatment of stage IIIA-N2 EGFR-mutant non-small-cell lung cancer: final overall survival analysis of the EMERGING-CTONG 1103 randomised phase II trial. Signal Transduct Target Ther 2023;8:76.

4. Blakely CM, Urisman A, Gubens MA, et al. Neoadjuvant osimertinib for the treatment of stage I-IIIA epidermal growth factor receptor-mutated non-small cell lung cancer: A phase II multicenter study. J Clin Oncol 2024;42:3105-14. 

5. Lv C, Fang W, Wu N, et al. Osimertinib as neoadjuvant therapy in patients with EGFR-mutant resectable stage II-IIIB lung adenocarcinoma (NEOS): A multicenter, single-arm, open-label phase 2b trial. Lung Cancer 2023;178:151-6. 

6. Heymach JV, Harpole D, Mitsudomi T, et al. Perioperative durvalumab for resectable non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2023;389:1672-84. 

7. Zhang C, Sun YX, Yi DC, et al. Neoadjuvant sintilimab plus chemotherapy in EGFR-mutant NSCLC: Phase 2 trial interim results (NEOTIDE/CTONG2104). Cell Rep Med 2024;5:101615. 

8. Nakajima EC, Ren Y, Singh H et al. Outcomes of first-line immune checkpoint inhibitors with or without chemotherapy according to KRAS mutational status and PD-L1 expression in patients with advanced NSCLC: FDA pooled analysis. J Clin Oncol 2022;40 (Suppl_16):9001.

9. Zhao R, Shu Y, Xu W, et al. The efficacy of immunotherapy in non-small cell lung cancer with KRAS mutation: a systematic review and meta-analysis. Cancer Cell Int 2024;24:361.

10. Solomon BJ, Liu G, Felip E, et al. Lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced ALK-positive non-small cell lung cancer: 5-year outcomes from the phase III CROWN study. J Clin Oncol 2024;42:3400-9. 

11. Leonetti A, Minari R, Boni L, et al. Phase II, open-label, single-arm, multicenter study to assess the activity and safety of alectinib as neoadjuvant treatment in surgically resectable stage III ALK-positive NSCLC: ALNEO trial. Clin Lung Cancer 2021;22:473-7. 

12.  Shi L, Gao S, Tong L, et al. Pathological complete response to long-course neoadjuvant alectinib in lung adenocarcinoma with EML4-ALK rearrangement: report of two cases and systematic review of case reports. Front Oncol 2023;13:1120511.

13. Deutsch JS, Cimino-Mathews A, Thompson E, et al. Association between pathologic response and survival after neoadjuvant therapy in lung cancer. Nat Med 2024;30:218-28. 

14. Jones DR, Wakelee H, Spicer JD, et al. OA01.03 Association of pathologic regression with EFS in the KEYNOTE-671 study of perioperative pembrolizumab for early-stage NSCLC. J Thor Oncol 2024;19((Suppl_10):S8.

15. 默沙东公司新闻公告. https://www.merck.com/news/merck-and-moderna-initiate-phase-3-trial-evaluating-adjuvant-v940-mrna-4157-in-combination-with-keytruda-pembrolizumab-after-neoadjuvant-keytruda-and-chemotherapy-in-patients-with-certain-ty/ (accessed on December 5, 2024).






作者介绍


钟文昭,二级教授,广东省肺癌研究所所长,广东省人民医院肿瘤医院副院长,广东省肺癌转化医学重点实验室主任。国家万人计划科技创新领军人才,享受国务院特殊津贴。兼任中国研究型医院学会胸外科专委会副主任委员, 主任广东省医学会肺部肿瘤学分会主任委员。2023-2027年国际肺癌联盟(IASLC)常务理事,国际肺癌联盟会刊J Thorac Oncol副主编,Medicine Advance副主编。主要研究方向为肺癌多学科综合治疗和外科创新技术探索获2022年中华医学科技奖一等奖,2020年广东省科学技术进步奖一等奖。

张潮,博士,广东省人民医院、广东省肺癌研究所肺外科医师。国际肺癌联盟(IASLC)成员,第18届世界肺癌大会(WCLC)International Mentorship Award / Developing Nations Award获得者。主要研究方向为早期肺腺癌演化和个体化围术期治疗的临床及转化性研究,成果多次在WCLC及AATS等国际会议进行壁报及口头汇报。以第一作者在J Thorac Oncol, Cell Rep Med,  J Immunother Cancer等期刊发表论文20余篇,其中作为主要参与人参与国自然面上项目一项。











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