恶病质是一种以体重减轻、肌肉和脂肪组织萎缩以及系统性炎症为特征的全身性疾病。恶病质是癌症患者的主要并发症和死亡原因之一。据估计，癌症患者恶病质发病率可达25%~70%，全球每年约900万人罹患恶病质，80%患者预计在确诊后一年内死亡。此外，恶病质严重影响患者生活质量（QOL），加重治疗相关毒性。
恶病质（消耗综合征）在多种癌症患者中非常常见，常导致体重减轻、肌肉萎缩、生活质量下降、功能受损以及生存期缩短。根据国际共识标准，这种多因素综合征的定义为体质指数（BMI，体重[千克]除以身高[米]的平方）低于20，或在患有肌肉减少症的患者中，6个月内体重减轻超过5%，或体重减轻超过2%。目前，美国和欧洲尚未批准任何专门用于治疗癌症恶病质的药物，导致治疗选择有限。
最近的指南推荐使用小剂量奥氮平改善晚期癌症患者的食欲和体重，这一建议主要基于一项单中心研究结果。除此之外，短期使用孕激素类似物或糖皮质激素可能带来有限的益处，但存在不良副作用的风险（如孕激素使用与血栓栓塞事件相关）。其他药物的临床试验未能显示出足以获得监管机构批准的疗效。尽管阿那莫林（口服生长激素释放肽类似物）已在日本获批用于治疗癌症恶病质，但该药物仅能在一定程度上增加身体成分，无法改善握力，最终未获得美国食品药品管理局（FDA）批准。当前亟需安全、有效且针对性强的癌症恶病质治疗方案。
生长分化因子15（GDF-15）是一种应激诱导的细胞因子，与后脑中的胶质细胞衍生神经营养因子家族受体α样蛋白（GFRAL）结合。GDF-15-GFRAL通路已被认为是厌食和体重调节的主要调控因子，并在恶病质发病机制中发挥作用。在动物模型中，GDF-15可诱发恶病质，而抑制GDF-15则能够缓解这一症状。此外，癌症患者中GDF-15水平升高与体重和骨骼肌质量下降、力量减弱及生存期缩短相关，凸显了GDF-15作为潜在治疗靶标的价值。
ponsegromab（PF-06946860）是一种高选择性人源化单克隆抗体，能够与循环中的GDF-15结合，从而抑制其与GFRAL受体的相互作用。在一项小型开放标签1b期试验中，10名患有癌症恶病质且循环GDF-15水平升高的患者接受了ponsegromab治疗，结果显示患者的体重、食欲和身体活动均有所改善，同时血清GDF-15水平得到了抑制，且不良事件发生率较低。基于此，研究者开展了一项2期临床试验，以评估ponsegromab在循环GDF-15水平升高的癌症恶病质患者中的安全性和有效性，并与安慰剂进行对比，以验证GDF-15是该疾病主要致病机制的假设。
该项研究纳入罹患癌症(非小细胞肺癌、胰腺癌或结直肠癌)相关恶病质且血清GDF-15水平至少为1500 pg/ml、东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分≤3以及预期寿命至少为4个月的成人患者。
入组患者以1:1:1:1的比例随机分配，接受ponsegromab 100 mg、200 mg或400 mg或安慰剂，每4周皮下注射一次，共3剂。主要终点是12周时体重相对于基线的变化。关键的次要终点是厌食恶病质治疗功能评估——厌食恶病质子量表(FAACT-ACS)评分相对于基线的变化。其他次要终点包括癌症相关恶病质症状日记评分、使用可穿戴数字健康设备测量的身体活动和步态终点的基线变化。预先规定了最短佩戴时间要求。安全性评估包括治疗期间的不良事件数量、实验室测试结果、生命体征和心电图。探索性终点包括腰椎骨骼肌指数(骨骼肌面积除以身高平方)与全身骨骼肌相关的基线变化。
共有187名患者被随机分配接受ponsegromab 100 mg(46名患者)、200 mg(46名患者)、400 mg(50名患者)或接受安慰剂(45名患者)治疗。74人(40%)患有非小细胞肺癌，59人(32%)患有胰腺癌，54人(29%)患有结直肠癌。
100 mg组、200 mg组和400 mg组与安慰剂之间的差异分别为1.22 kg、1.92 kg以及2.81 kg(图1)。
在主要预设亚组中，包括癌症类型、血清GDF-15水平四分位数、铂类化疗暴露、BMI和基线全身炎症，400 mg ponsegromab对体重的效果是一致的。体重变化与12周时GDF-15抑制一致。
基线时，ponsegromab 200 mg组患者报告食欲未下降的比例较高；与安慰剂组相，ponsegromab 100 mg和400 mg组患者在12周时报告食欲较基线改善，FAACT-ACS评分分别提高4.12和4.5077。200 mg组与安慰剂组的FAACT-ACS评分没有显著差异。
由于预先规定的佩戴时间要求和设备问题，分别有59名和68名患者提供了关于身体活动和步态终点相对于基线的变化数据。在这些患者中，与安慰剂组相比，400 mg组患者在12周时总体活动量增加，每天增加72分钟非久坐不动的身体活动。此外，400 mg组在第12周时腰椎骨骼肌指数也有增加。
ponsegromab组不良事件发生率为70%，而安慰剂组为80%，而且发生在90%d的患者同步接受全身抗癌治疗过程中。ponsegromab组恶心呕吐发生率较低。
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