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肝动脉灌注化疗联合仑伐替尼及PD-1抑制剂治疗晚期肝癌后消化道多处穿孔一例
引证本文：
刘张苑珠,李慧龙,莫嘉强, 等. 肝动脉灌注化疗联合仑伐替尼及PD-1抑制剂治疗晚期肝癌后消化道多处穿孔一例[J]. 肝胆胰外科杂志, 2024, 36(5): 302-305.
刘张苑珠，李慧龙，莫嘉强，彭建新
广东省中医院 肝胆外科，广东 广州 510120
[第一作者] 刘张苑珠（1991—），女，四川绵阳人，住院医师，硕士。
病例资料
患者男性，41岁，体力状况PS评分1分，BMI 22.7 kg/m2，体表面积1.66 m2。否认消化道溃疡病史，否认非甾体类抗炎药物服用史，乙肝“大三阳”病史30余年，未行治疗。2022年10月25日乙肝病毒DNA定量2.03×105 IU/mL，当日开始口服富马酸丙酚替诺福韦片（25 mg po qn）抗病毒治疗，至今未间断。2022年10月26日胸腹部增强CT见：肝S6/7段肝癌，大小6.5 cm×7.5 cm，侵犯肝右静脉，并肝内多发子灶形成（图1），无明显肝硬化及门静脉高压表现。AFP>60 500 ng/mL。临床确诊原发性肝癌，Child-Pugh A级，CNLC Ⅲa期。于2022年10月30日开始口服仑伐替尼（8 mg po qd），并分别于2022年10月31日、11月23日、12月16日行3程mFOLFOX6方案HAIC治疗（具体用药：奥沙利铂85 mg/m2肝动脉灌注2 h，亚叶酸钙400 mg/m2肝动脉灌注2 h，5-氟尿嘧啶400 mg/m2肝动脉推注，5-氟尿嘧啶2 400 mg/m2肝动脉持续灌注46 h）及替雷利珠单抗免疫治疗（200 mg静脉滴注）。期间定期监测血常规、肝功能及凝血功能指标，未见异常。2022年12月24日，即第3程mFOLFOX6-HAIC+替雷利珠单抗免疫治疗后1周、仑伐替尼治疗10周时，患者在家中突发高热，体温40 ℃，寒战，伴右上腹痛，自行服用布洛芬混悬液（15 mL po qd）退热，持续1周，仍反复高热且腹痛加重。2023年1月3日至我院就诊，仍有发热，体温39 ℃，腹痛，腹胀。实验室检查：WBC 11.7×109/L，CRP 181.0 mg/L，PCT 15.2 ng/mL，TBIL 15.2 μmol/L，ALB 23.8 g/L，ALT 54.0 U/L，AST 75.0 U/L，乙肝病毒DNA定量<1.0×102 IU/mL，AFP 10.6 ng/mL。胸腹部增强CT见：肝S6/7段肝癌体积较前明显缩小，大小3.6 cm×3.4 cm，子灶未显示（图2）。胆囊壁不连续，胆囊周围渗出，肝内胆管积气，大网膜、腹膜、小肠管壁增厚、水肿，腹腔盆腔多发包裹性积液（图3）。考虑胆囊穿孔并弥漫性腹膜炎，立即行胆囊穿刺引流+腹壁包裹性积液穿刺引流，氟氧头孢抗感染、禁食禁饮、胃肠减压、补充白蛋白、静脉营养支持，并停止仑伐替尼靶向治疗。每2～3 d复查腹部CT了解腹腔积液情况，在CT及床边彩超引导下先后行脾窝、左右结肠旁沟、盆腔及肠间包裹性积液穿刺引流，均可见黄白色脓性液引出，期间反复行引流液细菌培养见肺炎克雷伯菌及嗜麦芽窄食单胞菌，根据药敏结果先后予亚胺培南、万古霉素抗感染治疗。至2023年1月19日患者仍反复高热，考虑肠间积液难以经穿刺充分引流，感染无法控制，行腹腔镜探查术。术中见腹腔广泛脓苔覆盖、多处积脓，胆囊底部坏疽、穿孔，胆总管十二指肠上段穿孔，十二指肠水平部穿孔（图4），遂中转开腹行胆囊切除+胆总管外引流+十二指肠穿孔修补+临时性胃造瘘+腹腔脓肿冲洗引流+腹腔粘连松解术，手术时间200 min，出血量300 mL，患者生命体征稳定。术后予亚胺培南、万古霉素、盐酸莫西沙星抗感染，制酸护胃，营养支持，护肝，补充白蛋白，于术后第30天恢复出院。之后复诊发现肿瘤进展，患者接受了帕博利珠单抗免疫治疗、仑伐替尼靶向治疗及1次TACE介入治疗（表1）。2024年4月8日复诊行上腹部增强CT见S6/7段肿块范围较前缩小，但强化较前增强，且AFP较前明显升高，建议患者行TACE治疗，但患者拒绝，目前继续规律维持仑伐替尼（8 mg po qd）及帕博利珠单抗（200 mg ivd q3w）治疗，我们也将继续对该患者进行密切跟踪随访。
讨论
在中国，50%～60%的肝癌患者初诊时已处于中晚期，无法通过手术切除获得最大生存获益。靶向药物、PD-1抑制剂与肝动脉灌注化疗的发展进步为中晚期肝癌患者提供了可能长期生存的机会，但同时也不可避免地增加了严重的不良反应，我们应该高度重视。多个中心的临床经验及研究显示，介入联合靶免药物的三联治疗方式获得了优于单一或二联治疗的临床效果。但三联治疗也更易发生中性粒细胞减少、血小板减少、恶心、转氨酶升高等不良反应。这提示我们，介入治疗、靶向药物、PD-1抑制剂在抗肿瘤疗效上存在协同作用，在不良反应方面也可能存在叠加效应。
目前虽尚无研究证实仑伐替尼、索拉非尼等口服靶向药物及PD-1抑制剂会增加消化道穿孔的风险，但有病例报道肝癌患者接受仑伐替尼靶向治疗后胆囊多次穿孔，考虑与其抗血管生成作用相关。仑伐替尼作为一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，可双重抑制VEGFR和FGFR通路，具有强大的抑制血管生成作用。本例患者穿孔发生时已服用仑伐替尼10周，其抑制血管生成作用已达最大效应，可能导致胆囊、胆总管、十二指肠局部微血管减少，使组织处于缺血状态，免疫药物可介导消化道黏膜局部炎症反应，使组织更易受到缺血损伤。HAIC治疗中，奥沙利铂持续灌注常引起局部血管痉挛导致腹痛，通常停止药物灌注后症状可缓解。本例患者接受了3程mFOLFOX6-HAIC治疗，且在治疗过程中有腹痛症状，治疗结束后腹痛缓解，与血管痉挛所致腹痛一致，如果痉挛的血管为肝固有动脉或胃十二指肠动脉，则会导致相应供血区域血流减少，加重胆囊、胆管、十二指肠的缺血。因此笔者认为，本例患者发生消化道多处穿孔主要是因仑伐替尼的抑制血管生成作用导致组织局部微血管减少、组织缺血，奥沙利铂引起的血管痉挛及PD-1抑制剂介导的黏膜炎症进一步加重了组织缺血及损伤，最终导致穿孔。另有研究报道，小肠肿瘤经仑伐替尼治疗后，病灶迅速缩小、坏死，导致肿瘤部位穿孔。在原发性肝癌中，胆囊受侵犯或肿瘤转移的概率为2.8%～5.8%，本病例患者经仑伐替尼治疗后，肝脏原发病灶明显缩小，如同时存在胆囊转移瘤，则可能因胆囊转移瘤迅速退缩、坏死引起穿孔。本例患者最终病理显示胆囊无肿瘤细胞，但在临床上我们需要了解这种可能性，并对患者进行密切监测。此外，患者就诊前曾服用布洛芬1周，消化道穿孔是非甾体类消炎药（NSAID）常见的不良反应，但布洛芬在NSAID中胃肠道不良反应最小，且NSAID相关不良反应发生的平均用药时间为（4.00±2.35）个月，目前也尚无NSAID引起胆囊穿孔的报道，因此笔者认为布洛芬并非引起本例患者穿孔的原因。
本案例是目前国内外首例晚期肝癌患者接受三联综合治疗后出现消化道多处穿孔的病例报道，我们期待大样本、前瞻性的临床研究，进一步验证介入治疗、靶向药物、PD-1抑制剂三联综合治疗晚期肝癌的有效性及安全性。临床对接受三联治疗的晚期肝癌患者，要严密监测不良反应，及时干预，避免严重并发症发生。
肝胆胰外科杂志
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排版 | 吴 珊
校对 | 王郦莹
责编 | 张 和
