背景
TAR DNA 结合蛋白 43 (TDP-43) 是一种重要的 RNA 结合蛋白，分子量约为 43 kDa。它在正常细胞中主要位于细胞核内，参与多种 RNA 代谢过程，如转录、剪接、转运和稳定性调控。TDP-43 通过与其自身的 mRNA 结合实现自我调控，确保其在细胞内的表达水平适当。
01
血浆外泌体Tau和TDP-43蛋白
作为FTD与ALS诊断标志物
FTD和ALS是两种严重的神经退行性疾病，目前缺乏有效的早期诊断生物标志物。2024年6月18日Nature Medicine发表的研究论文“Plasma extracellular vesicle tau and TDP-43 as diagnostic biomarkers in FTD and ALS”，报道了血浆外泌体（extracellular vesicles, EVs）中的Tau和TDP-43蛋白在FTD和 ALS中的诊断价值。
图1 血浆小细胞外囊泡（sEV）中的 TDP-43 水平在 DESCRIBE 亚群中的研究（来源于原文Figure 3）
研究结果显示，进行性核上性麻痹患者的 EV Tau 比值较低，而具有 Tau 病理的 bvFTD 患者的 EV Tau 比值较高。ALS 患者和具有 TDP-43 病理的 bvFTD 患者的 EV TDP-43 水平较高。这两种标志物在区分不同诊断组时表现出优异的诊断性能（曲线下面积值 > 0.9），并且在区分 bvFTD 中的 TDP-43 和 Tau 病理时也表现出色。这两种标志物与神经退行性病变、临床和神经心理学指标的疾病严重程度高度相关。这些发现在一个独立的验证队列中得到了重复，该队列包括 292 名患者，其中 34 例为遗传确诊的病例。综上所述，结合 EV TDP-43 水平和 EV 3R/4R Tau 比值可能有助于 FTD、FTD 谱系疾病和 ALS 的分子诊断，提供了一种潜在的生物标志物，用于监测疾病进展和临床试验中的靶点参与度。
总之，通过 EV 3R/4R Tau 和 EV TDP-43，该研究描述了首个能够特异性检测 ALS、FTD 及 FTD 谱系疾病患者潜在分子病理的标志物。而之前提出的生物标志物，如神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP），反映的主要是下游效应，例如神经退行性病变或炎症。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-024-02937-4
02
创新神经细胞培养模型展示TDP-43过表达
对NPTX2影响，提供疾病治疗新靶点
上述文章为理解这些疾病的病理机制提供了新的视角，此外，还有研究通过建立人神经网络模型，揭示了ALS和额颞叶痴呆（FTLD）中NPTX2的病理变化。
2024年2月14日，瑞士苏黎世大学的研究人员于Nature杂志在线发表标题为“A model of human neural networks reveals NPTX2 pathology in ALS and FTLD”的一篇研究论文，他们开发出一种创新的神经细胞培养模型，揭示了神经变性背后的复杂机制。研究发现，过表达TDP-43会导致NPTX2的异常表达，这可能是ALS和FTLD中神经退行性病变的一个关键机制。
图2 纠正NPTX2的毒性水平可挽救TDP -43诱导的神经变性（来源于原文Figure 5）
该文章通过建立人神经网络模型，揭示了ALS和额颞叶痴呆（FTLD）中NPTX2的病理变化。研究者使用诱导多能干细胞（iPSCs）生成神经元网络（iNets），并通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析了这些网络的细胞组成和功能。他们发现，过表达TDP-43会导致NPTX2的异常表达，这可能是ALS和FTLD中神经退行性病变的一个关键机制。该模型为研究ALS和FTLD的病理机制提供了新的工具。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07042-7
03
新型生物标志物揭示ALS-FTD早期TDP-43
剪接异常，助力无症状阶段诊断
虽然在肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）的尸检组织中，TAR DNA结合蛋白43 kDa（TDP-43）剪接抑制的丧失已有充分记录，但这种异常是否在疾病早期阶段发生仍不清楚。2024年1月26日发表在Nature Medicine的一篇研究论文“A fluid biomarker reveals loss of TDP-43 splicing repression in presymptomatic ALS–FTD”，该团队开发了一种新的单克隆抗体，能够检测脑脊液和血液中TDP-43剪接抑制的丧失，特别是在无症状阶段的C9orf72突变携带者中，为早期诊断ALS-FTD提供了重要工具。
图3 TC1HDG抗体在ALS-FTD大脑的神经元中检测到隐秘的HDGFL2（来源于原文Figure 3）
该研究发现，在家族性和散发性ALS-FTD患者中，CSF中的隐性HDGFL2水平显著高于对照组，并且在家族性疾病中比神经丝轻链和磷酸化重链蛋白质水平更早升高。此外，隐性HDGFL2也可以在血液中被检测到，包括在有症状前C9orf72突变携带者中，并且其累积程度与CSF中的水平高度相关。
在未来，开发一种高灵敏度、多重的MSD检测方法，同时测量隐匿的HDGFL2和其他疾病相关标志物，如pNfH、NfL、Tau、淀粉样蛋白-β和α-突触核蛋白，将为ALS和其他表现TDP-43病理的神经退行性疾病的疾病分期提供更多的见解。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-024-02966-z
04
ALS治疗的新策略：稳定TDP-43
单体状态以抑制蛋白聚集
除了生物标志物的检测，TDP43蛋白病的治疗也是非常重要的研究内容。目前的抗TDP-43聚集策略主要聚焦于直接阻止或中和聚集形式的蛋白质，但这些方法可能不足以应对临床挑战，因为它们忽略了TDP-43失去正常功能的潜在负面影响、多种TDP-43聚集形态的存在及其致病形式的具体特征尚不明确等问题。
近期，Angewandte Chemie International Edition杂志上发表了一篇名为“Effective Inhibition of TDP-43 Aggregation by Native State Stabilization”的文章，该研究通过设计C端突变（S333D/S342D）和结合天然寡核苷酸配体，成功稳定了TDP-43的单体形式，防止其聚集和纤维化，为治疗ALS和其他神经退行性疾病提供了新思路。
图4 基于结构设计CTD磷酸化模拟替代物以抑制TDP-43聚集（来源于原文Figure 1）
该研究通过设计新的TDP-43单体变体TDP-43 S333D/S342D，解决了TDP-43易发生错误折叠和聚集的问题，从而开发出了首个能够稳定数天的TDP-43单体变体。此外，研究还发现S333和S342位点的磷酸化或其他聚集倾向域内残基的修饰可以显著延迟TDP-43的聚集，这可能是一种生理机制，有助于保持TDP-43的单体状态。RNA与TDP-43的结合同样被证实能够稳定TDP-43，避免其聚集，提示了RNA在调节TDP-43构象方面的作用。
综上所述，该研究不仅加深了对TDP-43聚集机制的理解，还为开发治疗ALS和其他TDP-43相关蛋白病变的新药提供了新的思路和技术手段。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202314587
总结
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Angew. Chem. Int. Ed. |增加探针内部自由度以实现较宽且可调节温度范围内核酸单碱基突变的精准识别
M3R Lab
作者｜wzq
审核｜sj
排版｜xjc
