背景
01
吸入式mRNA-LNP用于肺纤维化治疗
发表在Nature Communications的这篇文章描述了一项关于开发及优化吸入性脂质纳米颗粒 (iLNP)以用于 mRNA 递送治疗特发性肺纤维化 (IPF) 的研究。研究人员引入了创新的“LOOP”平台来开发专门为肺部 mRNA 递送而设计的 iLNP，该平台采用四步工作流程来开发专门用于肺部 mRNA 递送的吸入脂质纳米颗粒。他们将编码 IL-11 单链可变片段变量 (scFv) 的 mRNA 整合到 iLNP-HP08LOOP 中，有效地将 IL-11 scFv 递送和分泌到小鼠肺部，显著抑制纤维化。虽然目前的研究结果提供了光明的前景，但仍需要进一步研究。优化药物输送方法、剂量和频率至关重要，特别是在 IPF 等慢性疾病中。确定适当的剂量和给药频率对于维持长期一致的蛋白质表达和避免药物抗体的产生至关重要。此外，“LOOP”方法也为开发其他基于 mRNA 的吸入蛋白替代疗法提供了一个多功能平台，为预防和控制其他呼吸系统疾病的治疗提供了希望。
图1 scFv@iLNP-HP08LOOP用于治疗IPF的示意图
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-51056-8
02
肺部雾化 mRNA-LNP的组合开发
发表在Nature Nanotechnology的这篇文章，作者开发了一种组合方法来解决雾化过程中的稳定性以及穿透细胞和细胞外屏障的能力的挑战。首先，研究人员证明了通过改变雾化缓冲液以增加雾化过程中的 LNP 电荷，以及添加支链聚合物赋形剂，可以稳定 LNP 制剂以抵抗雾化引起的聚集。接下来，他们通过一系列胺化反应合成可电离、可降解脂质的组合库，并使用完全分化的气液界面培养的原代肺上皮细胞评估它们的递送潜力。通过在体外的气-液界面（ALI）模型中在肺上皮细胞中筛选出具有优异表现的两种新型脂质（IR-117-17和IR-19-Py），并在小鼠体内进行了验证。结果显示与目前最先进的 LNP 和聚合物纳米颗粒相比，可电离脂质、电荷稳定制剂和增强稳定性的赋形剂的最终组合显著改善了肺 mRNA 递送。
图2 雾化递送的 LNPs 处方及制备工艺的优化
图3 合成和筛选脂质文库
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41565-023-01548-3
03
可吸入黏液穿透dual mRNA-LNP
受损肺泡 2 型上皮 (AT2) 细胞的细胞干性丧失等相关再生障碍使特发性肺纤维化 (IPF) 的可逆性治疗失效。在Science Advances的文章中，研究人员在此报告了一种可吸入的粘液穿透LNP，可用于同时递送BMP4 和 CYB5R3两种mRNA，从而调节AT2干细胞耗竭并重建肺泡结构，以治疗IPF。由于使用肺表面成分作为纳米颗粒表面涂层可以有效改善通过界面递送在粘液屏障上的扩散，作者提出将肺表面活性剂中含量丰富的磷脂二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）加入常规脂质成分中，制备具有粘液通透性的LNP，以便在吸入后有效地将mRNA递送到肺组织。此外，研究人员通过将肺泡表面活性蛋白A（Surfactant Protein A, SP-A）抗体结合到LNPs上制备成SLNPs。SP-A是一种在肺部发现的蛋白质，能够识别并结合到肺泡上皮细胞的特定受体上。通过将SP-A抗体结合到LNPs上提高这些纳米颗粒在肺部的细胞摄取，从而更有效地将封装在其中的mRNA传递到目标细胞中。总之，作者开发了一种具有深层肺渗透性和细胞质 mRNA 递送功能的可吸入LNP。这项工作通过恢复上皮干细胞的功能来驱动肺泡稳态和修复，为解决 IPF 可逆治疗中未满足的需求提供了一种创新选择。
图4 可吸入的粘液穿透型LNP
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ado4791
04
静脉注射mRNA-LNP防止肺血管渗漏
血管内壁内皮细胞 (EC) 的功能障碍是导致多种疾病的原因。因此，治疗性调节 EC 内基因表达的能力在治疗与肺水肿相关的疾病方面具有很高的治疗价值。发表在Cell Molecular Therapy: Nucleic Acids这篇文章中，在研究中，作者测试了一种新型合成的、核苷修饰的编码 COMP-Ang1 (mRNA-76) 的 mRNA 配制成cLNP 对减轻炎症引起的血管渗漏的影响。静脉注射后，发现相应的 mRNA 几乎完全被输送到肺部的 EC，同时保留了其他血管床并绕过肝脏。通过体外和体内药理学研究在相应的小鼠模型中测试了 mRNA-76 的作用方式，例如其对 Tie2 信号转导途径的激活。研究发现，cLNP介导的mRNA-76递送系统在预防肺血管渗漏和调节肺内皮屏障功能方面显示出潜力，为治疗与肺水肿相关的疾病提供了新的策略。
图5 mRNA-76-cLNP用于防止肺血管渗漏的示意图
原文链接：https://www.cell.com/molecular-therapy-family/nucleic-acids/fulltext/S2162-2531(23)00286-X
总结
综上所述，这些研究都强调了LNP在肺部核酸递送治的潜力，并展示了通过优化LNP的处方，制备工艺以及递送策略可以显著提高肺部核酸递送的效率以及改善肺部疾病的治疗效果。这些研究为开发新的治疗IPF和其他肺部疾病的方法提供了有价值的见解和策略。
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往期回顾
Science Advances | 鼻内注射mRNA-LNP疫苗可保护仓鼠免受SARS-CoV-2感染
JACS | 缺氧对LNP介导的mRNA递送影响的疗效和机制驱动研究
Science Advances | mRNA-LNP的结构和生化特征决定抗SARS-COV-2的体液和细胞免疫反应
Nat Biomed Eng | 通过抑制肝脏中的Cas9活性，实现LNP介导的肺和脾脏器官特异性基因组编辑
