专题文献速递 | 通过化学信号分子进行细胞间通讯的近期研究进展

背景

随着生物复杂性的增加，细胞之间的通讯能力对于多细胞生物的生存和发展至关重要。多细胞生物由复杂的细胞群落组成，其中不同细胞之间的良好协同作用对于组织、器官和个体的发育和维持发挥着重要作用，细胞之间的相互作用可以通过多种方式实现，几乎单个细胞的每个动作都依赖于它与邻近细胞的通讯。细胞通讯可大致概括为3种方式：

1. 通过分泌化学信号分子进行细胞间通讯，这些分子可以作用于远处或邻近的细胞，通过与细胞表面的受体结合来传递信息，这是多细胞生物普遍采用的通讯方式；

2. 接触依赖性通讯，细胞间直接接触；

3. 动物相邻细胞间形成间隙连接，植物细胞通过胞间连丝进行细胞间通讯。

中性粒细胞是我们先天免疫反应的关键细胞，在消除体内细菌和真菌方面发挥着重要作用，为了应对感染、损伤或其他炎症状况，受损组织通过从血液中招募中性粒细胞来增强其局部抗菌能力，其通常会通过各种机制充分发挥杀死微生物的潜力，包括吞噬作用、释放抗菌物质或中性粒细胞胞外陷阱。

肥大细胞是一种免疫细胞，存在于外周组织中，包括皮肤、气道和胃肠道，其富含着充满炎症介质和蛋白酶的细胞质颗粒，肥大细胞也被认为是IgE依赖性过敏免疫反应和过敏反应的效应免疫细胞。

本篇文章通过分析受过敏原刺激的小鼠组织，发现脱颗粒的肥大细胞将活的中性粒细胞捕获在其内部，肥大细胞通过释放引诱剂白三烯B4来吸引中性粒细胞，从而利用中性粒细胞的趋化系统（通常用于组织中细胞间通讯）。中性粒细胞对新形成的LTB4做出反应，并主动向肥大细胞迁移，并进入脱颗粒的肥大细胞。合并的中性粒细胞完全被肥大细胞膜覆盖，并位于细胞内肥大细胞液泡内，这些被吞噬的中性粒细胞仍然存活并继续在肥大细胞内移动。因此，肥大细胞和中性粒细胞形成细胞内CIC结构，这是细胞间相互作用的一种特殊形式，其中整个活细胞被另一个细胞包围，研究人员将观察到的CIC现象称为“肥大细胞胞内陷阱”（MIT）。MIT形成后，中性粒细胞死亡，但其未消化的物质仍保留在肥大细胞液泡内数天。

肥大细胞受益于MIT的形成，提高了其功能和代谢适应性，MIT还可以保留捕获的中性粒细胞物质，然后在IgE介导的再次攻击时释放它，这包括中性粒细胞DNA和其他促炎分子的释放，这些分子可以诱导巨噬细胞中的I型干扰素反应，从而将周围环境调节为更具促炎性的环境（图1）。

图1 过敏组织中的中性粒细胞捕获过程

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.07.014

近来，肠胶质细胞（EGC）被认为是结直肠肿瘤微环境的关键组成部分，其可调节其他肠道疾病的免疫反应，但它们与结直肠癌免疫细胞区室的相互作用仍不清楚。本篇文章通过单细胞和批量RNA测序技术，揭示了肠胶质细胞与结直肠癌细胞微环境中免疫细胞的相互作用。

为了模拟肠胶质细胞对结肠TME分泌因子的反应，研究人员建立了体外肿瘤EGC模型，用消化的小鼠MC38原位肿瘤的条件培养基处理原代胚胎衍生的肠胶质细胞，定义为TME-CM EGC，对照组来自健康结肠组织(H-CM)的上清液刺激的EGC和未刺激的初始EGC组成,在刺激后6小时、12小时和24小时，进行批量RNA测序以揭示不同EGC组之间的转录差异。主成分分析(PCA)证明H-CM和未刺激的EGC样本之间存在着相似性，相比之下，TME-CM EGC与H-CM和未刺激的EGC表现出明显的分离，表明它们的转录程序存在显著差异（图1）。

图1 体外肿瘤EGC模型建立

研究人员用NicheNet（一种计算工具），识别结直肠癌中负责SPP1+TAM分化的关键EGC衍生介质，推断信号分子与其靶基因表达之间的关系。TME-CM EGC衍生的IL-6被确定为参与驱动SPP1+TAM表型的最重要的预测候选因子，TME-CM EGC上清液中的IL-6中和减弱了单核细胞向SPP1+ TAM的分化，这反映在Spp1和Arg1表达的减少上。为了最终研究EGC衍生的IL-6对体内SPP1+TAM分化和肿瘤发展的影响，研究人员将MC38细胞原位注射到小鼠结肠粘膜中，并进行神经胶质特异性删除IL-6，胶质细胞特异性IL-6缺失导致肿瘤生长减少，这与SPP1+TAM的减少相关，而对C1Q+TAM没有检测到影响，这些结果强调了胶质细胞源性IL-6在体内结肠肿瘤发展和TAM分化中的重要性（图2）。

图2 肿瘤肠胶质细胞衍生的IL-6有利于SPP1+TAM分化

研究人员还发现了肠胶质细胞通过与肿瘤浸润性单核细胞的双向交流获得免疫调节表型，并通过激活IL-1R信号促进肠胶质细胞的活化，进而通过分泌细胞因子影响肿瘤微环境中的巨噬细胞，从而在结直肠癌的发展中起到关键作用。此外，通过动物模型实验，还发现肠胶质细胞的耗竭或IL-1R信号的阻断可以显著抑制肿瘤生长，为结直肠癌的治疗提供新的潜在靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-50438-2

神经递质是神经免疫回路的关键调节剂，与肿瘤进展有关，甲状腺髓样癌（MTC）是一种侵袭性神经内分泌肿瘤，表达神经递质降钙素基因相关肽（CGRP），对化疗和放疗不敏感，免疫疗法的有效性仍不清楚，且MTC的微环境在很大程度上也是未知的，仅在少数研究中进行了剖析，通过研究还发现恶性细胞分泌CGRP可以通过阻碍负调节因子Kruppel样因子2(KLF2)的下调来破坏瘤内树突状细胞(DC)的发育。

在本研究中，作者应用CellChat进行配体-受体分析，MTC肿瘤细胞与DC具有强烈的CALCA - CALCRL相互作用，但这种相互作用并不会发生在其自身上，也不会发生在与T细胞之间，而且在甲状腺乳头状癌（PTC）中没有发现CALCA - CALCRL相互作用，这与该肿瘤中没有CGRP表达一致。此外，在肿瘤细胞和DC之间的受体-配体对中，与PTC相比，MTC中的CALCA - CALCRL对上调最显著。CGRP受体是两种蛋白质的复合物，即降钙素受体样受体(CALCRL)和受体活性修饰蛋白1(RAMP1)，只有DC表达相对较高水平的CALCRL和RAMP1，这些结果通过多重免疫组化染色得到进一步证实（图1）。总之，作者研究了CGRP在免疫调节中的作用，进行了细胞间通讯分析和多重免疫组织化学染色，发现肿瘤产生的CGRP通过CGRP受体CALCRL影响DC。

图1 肿瘤特异性CGRP与MTC中的DC相互作用

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-49824-7

生物材料敷料（例如水凝胶）与伤口中的宿主细胞相互作用，改变其环境，可用于调节组织修复，本篇文章研究了明胶水凝胶的交联如何影响雌性小鼠的免疫和基质细胞行为以及伤口愈合。利用单细胞RNA测序表明高度交联的水凝胶会增加炎症，并导致形成独特的巨噬细胞亚群，表现出氧化活性和细胞融合的迹象，相反，轻度交联的水凝胶更容易被巨噬细胞吸收并整合到组织内。物理特性会对巨噬细胞和成纤维细胞的相互作用产生不同的影响，高度交联的水凝胶可促进促纤维化的成纤维细胞活性，从而通过RANKL信号传导驱动巨噬细胞融合。

甲基丙烯酸酐化明胶（GelMA）交联的增加会导致更多的炎症Mφ和纤维化成纤维细胞，研究人员检查了它们在高GelMA与低GelMA处理的伤口中的相互作用，在受伤后的第五天，免疫荧光染色显示，Mφ和成纤维细胞在整个伤口中非常接近。考虑到Mφ炎症信号在组织修复过程中对成纤维细胞功能的影响，研究人员还比较了hi-GelMA（较硬、高度交联的GelMA）与lo-GelMA（柔软、轻度交联的GelMA）中Mφ和成纤维细胞亚群M1、M4、F1和F6之间的受体和配体表达。在hi-GelMA中，与lo-GelMA相比，M1和M4促炎(IL1)和促纤维化(TGFβ和OSM)途径的配体表达增加，M4还显示出通过PDGF、生长分化因子15 (GDF-15)和胰岛素样生长因子1(IGF-1)增强的促纤维化信号传导(图1)。总之，研究人员通过细胞间通讯网络分析强调，IL1、CD137、TGFβ、PDGF和OSM作为Mφ和成纤维细胞之间的信号通道，在hi-GelMA处理条件下推动促纤维化成纤维细胞激活，水凝胶交联通过影响Mφ和成纤维细胞相互作用来塑造伤口愈合，揭示了不同的炎症特征和复杂的双向信号传导。

图1 hi与lo-GelMA处理的伤口中Mϕ和成纤维细胞之间的细胞-细胞信号相互作用发生改变

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-50072-y