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前几天吉利德投资的Arcellx公布了BCMA CAR-T的临床数据，摆出了和传奇Carvyti一决高低态势。本喵在深度研究后，发现这家公司还真是有两把刷子！他们搞了一个把CAR-T和TCE技术一起混用的黑科技，“ARC-SparX平台”，玩儿的非常酷炫，非常花。胖猫是一个不追风的喵，今天咱们不聊他们的BCMA CAR-T，就单纯扒一扒他们的黑科技都哪些狠活！ARC-SparX平台主要有两部分组成，表达抗原受体复合物的转基因T细胞（ARC-T）和将ARC-T和肿瘤细胞偶联的可溶性蛋白抗原受体X接头（SparX）。![]()
图注：Arcellx的D-Domain结构示意图（图源Arcellx官网）其中ARC-T细胞本质上就是一种CAR-T细胞，只不过胞外结构域的CAR不是scFv，而是一种称为D-Domain的结构域，该结构是由73个氨基酸组成的合成蛋白，具有特异的靶向功能。
SparX蛋白由多个D-Domain构成，这些D-Domain可以识别肿瘤细胞表面的抗原，同时包含一个TAG蛋白结构。其本质上就是一种TCE，只不过其识别序列是D-Domain而非scFV。
（猫头一动，突然想到，SparX这个名字是不是故意搞的跟SpaceX类似呢？）
ARC-T细胞的胞外CAR可以识别SparX蛋白的TAG结构，这样SparX蛋白就可以通过TAG结构连接ARC-T细胞。
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图注：ARC-T通过SparX的连接和肿瘤细胞形成免疫突触，杀死肿瘤细胞。
这样的话，在患者体内，SparX蛋白通过TAG结构连接ARC-T细胞，通过D-Domain连接肿瘤细胞，使得ARC-T细胞和肿瘤细胞形成免疫突触，杀灭肿瘤细胞。这个设计简直是太顶了！
ARC-T与CAR-T相似，都具有嵌合的工程化跨膜抗原受体，包含胞内信号区域4-1BB和CD3-zeta，唯一的区别在于T细胞何时被激活。
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在没有SparX蛋白的情况下，ARC-T处于非活跃或沉默状态。另外，SparX蛋白可以在没有肿瘤细胞的情况下与ARC-T细胞结合，但它不会激活T细胞。![]()
图注：动物荷瘤试验。小鼠输注ARC-T后，每天注射SparX蛋白。从B图可看到，ARC-T细胞仅在与肿瘤细胞结合的SparX结合时发生激活。另外，可以通过SparX剂量调节T细胞活性。
使用人甲胎蛋白DIII作为SparX的TAG，该蛋白主要在胎儿发育期间和产后母亲中表达。因此人体对该蛋白具有耐受性，使得SparX的免疫原性降低。
SparX蛋白的小尺寸将使其容易进入到复杂的肿瘤微环境，且小的分子量使得其半衰期很短（预计数小时），可以方便的通过暂停或减少SparX蛋白的剂量来管理出现的毒性。其实这种CAR-T治疗的形式信达之前的细胞团队也进行过尝试，但是他们用的连接蛋白是抗体，这就少了SparX蛋白轻便、易控制的优势。
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图注：SparX的结构示意图（SparX分为单抗原识别和双抗原识别位点的设计）
另外，结构小巧的特点使得TAG可以很容易地与多个D-domain连接，使SparX蛋白很容易开发成多价性或多特异性蛋白。由于SparX蛋白上的抗原特异结合域在支架的外表面仅相差12-14个氨基酸，因此每种SparX蛋白的生产工艺在很大程度上是相似的，可以很容易的开发成平台型的工艺。就这一点比抗体或者片段蛋白就强多了。最后，不同的SparX蛋白的药代动力学会很相似，可以利用一种SparX蛋白临床试验的经验来指导其他SparX蛋白后续试验的设计，简单高效的推进临床药代动力学的研究。第一，可以通过SparX蛋白的剂量调节T细胞的活性。为临床管理或预防严重的T细胞相关毒性提供了解决方案，提高了产品的安全性。在药效上，可以通过定期停止SparX蛋白的剂量可以让ARC-T细胞在激活后休息，降低T细胞耗竭风险，这也是CAR-T快速衰竭的原因之一。第二，通过用不同靶点的SparX蛋白，可以将相同的ARC-T细胞重新定向到肿瘤细胞。这个特点可以克服肿瘤异质性和靶点丢失引起的复发。![]()
图注：在小鼠模型上，序贯给药（BCMA→CD123）试验，效果非常不错。这一点简直是来自未来时代的设计，相当于一个多靶的CAR-T。而且序贯给药或者同时给药是可控的，哪一个靶点先给哪一个靶点后给或者联合给，也是可以选择的。这就使得临床上可以根据不同的病人调整靶点方案，把CAR-T治疗的精准度和及时性又提升了一个level。第三，制造成本低。ARC-T细胞表达相同的抗TAG受体，可用于所有患者，而不用区分适应症和SparX蛋白的靶点。这一特性使得不同疾病使用相同的慢病毒载体和相同的细胞工艺，极大的降低了管理和生产成本。对于CAR-T来说，如果医生给患者用新靶点CAR-T时。需要使用不同的病毒载体，然后重新单采制备新靶点的CAR-T细胞。这个账，让谁算都觉得划算。另外，SparX蛋白结构小巧，可以在微生物、酵母和哺乳动物表达系统中生产，并且可以开发成皮下制剂。这也是有很大的成本优势的。第四，通过SparX蛋白实现逻辑门控。双特异性SparX蛋白可以设计为“或”门，同时识别多个肿瘤细胞的靶点；“与”门控的双特异性SparX蛋白可以对双靶点肿瘤细胞特异识别，避免对单靶点正常细胞的杀伤。第五，方便药监部门的监管。由于ARC-T细胞工艺在所有项目中都是相同的，因此在IND和BLA阶段多个项目可以共享，这一点就秒杀一众的细胞治疗公司，将来的管线会“光速上线”。这种CAR-T加TCE的设计真的是“简单组合的暴力美学”，也非常符合马斯克推崇的“第一性原理”，这估计是他们起名比较类似的点吧。![]()
这样的设计，使得细胞治疗面临的一些列问题迎刃而解。这包括临床的可及性、毒副作用、肿瘤耐药、高昂的成本等。这样的设计，同时把细胞治疗中“通用型设计理念”、“多靶点设计理念”、序贯给药理念、“现货型”理念以及在实体瘤和自免中使用的可能，统统一网打尽。所以说是它“黑科技”并不过分！![]()
