引言：抗体-药物偶联药物（ADC）是一类以共价方式将单克隆抗体（靶向肿瘤细胞）与特定细胞毒性药物（杀死肿瘤细胞）连接的药物形式。通过靶向递送，毒素可以精准的杀伤靶细胞而避免对正常细胞的杀伤，所以避免了常规化疗脱靶的毒副作用。因此，杀伤肿瘤细胞的毒素是ADC药物的关键成分，其活性和理化性质直接影响ADC对肿瘤的杀伤效果。![]()
常用的毒素种类众多，包括微管抑制剂、DNA损伤剂、拓扑异构酶抑制剂和RNA聚合酶II抑制剂等。已经在临床阶段测试的毒素包括MMAE、MMAF、DM1、DM4、SN-38、DXd和PBD等。目前ADC药物市场逐渐同质化严重，突破点不多。从药物设计的角度，ADC的抗体靶点以及抗体形式严重内卷、可选的Linker也不多，所以有效符合的选择成了新的ADC重磅炸弹的突破点之一。这一篇写一写那些非传统的ADC毒素，希望对ADC药物设计以及对ADC管线价值的判断有所提示！
第一代以甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素等传统化疗药物作为细胞毒载荷，但由于毒性不足、缺乏选择性、在靶细胞内蓄积率低，疗效较差，导致临床开发失败。第二代ADC大多采用药效明显更强的微管蛋白抑制剂作为靶标。遗憾的是，微管蛋白抑制剂只对活跃分裂的肿瘤细胞有效，但对静止的癌细胞却效果不佳。![]()
为克服这一限制，第三代ADC选择了可以靶向整个细胞周期的DNA损伤剂作为细胞毒药物。通过双链断裂、烷基化、嵌合和交联等方式破坏DNA，杀死肿瘤细胞。代表性的第三代毒素药物包括烯二炔、拓扑异构酶 I 抑制剂和吡咯并苯二氮卓类 (PBD) 等。尽管已经历经三代，但毒素的临床应用仍存在局限性，如严重的副作用和耐药性的产生。因此，开发更有效的毒素仍然存在强烈的未满足医疗需求。Eribulin是海洋天然产物halichondrin B的类似物，halichondrin B 源于一种名为Halichondria okadaic的海洋海绵，是一种大聚醚大环内酯。![]()
Eribulin主要与微管正末端的β-微管蛋白结合，有效阻断微管聚合。2010年11月，FDA批准卫材的Eribulin用于治疗转移性乳腺癌。同时，卫材将Eribulin作为细胞毒成分开发ADC药物Farletuzumab Ecteribulin，也称MORAb-202。这是一种靶向FRα的ADC，DAR为 4，Eribulin表现出显著的“旁观者效应”。这是卫材的首款ADC药物，由卫材内部开发，并授权BMS共同开发。不过今年BMS退出合作开发，该项目由卫材独家推进。目前，项目处于临床II期研发阶段。Duocarmycins及其类似物是有高度细胞毒性的DNA烷化剂。它可以和酚类官能团偶联，有效地结合到DNA小沟上，导致腺嘌呤的N3烷基化，从而破坏肿瘤细胞的DNA。SYD985由Byondis开发，是一种靶向HER2的ADC，通过可切割Linker将曲妥珠单抗与Duocarmycins连接，DAR为2.8。2022年7月，FDA接受了SYD985治疗HER2 阳性转移性乳腺癌的BLA，但遗憾的是2023年5月Byondis宣布FDA 未批准SYD985上市。MGC018是MacroGenics开发的一种靶向B7-H3的ADC药物。该药物抗体通过可切割Linker偶联Duocarmycins前药（vc-seco-DUBA），DAR值为2.7，目前正处在临床II期研究中。
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蒽环类药物，如多柔比星是经典的化疗药物，可插入DNA双螺旋，阻止链分离破坏DNA复制和RNA合成。但是作为ADC的毒素，多柔比星的毒性不足，因此研究人员在多柔比星的基础上发了PNU-159682，比多柔比星的效力高100倍。![]()
SOT102是一种靶向CLDN18.2 的ADC，通过不可切割的Linker以位点特异性方式偶联PNU159682，以DAR值为2。 轻链形式出现。在各种患者来源的异种移植物 （PDX） 模型中，SOT102 已显示出显着的单药活性，在所有 CLDN18.2 阳性模型中均达到完全缓解 （CR），无论染色强度如何。Amanitin鹅膏菌素源自鹅膏菌，是一种高效的RNA聚合酶II抑制剂。可以抑制RNA转录,终止蛋白合成，杀死活跃分裂和休眠的癌细胞。![]()
HDP-101是Heidelberg Pharma开发的靶向BCMA的ADC，由 BCMA抗体、VA-PABC Linker和称为HDP30.2115的鹅膏菌素衍生物组成，DAR为2。2021年5月，HDP-101 进入治疗多发性骨髓瘤（NCT04879043）的早期临床试验。Tubulysins是一组从粘菌中提取的有毒的四肽天然化合物，在抑制微管聚合方面非常有效。与长春新碱和紫杉醇等标准化疗药物相比，Tubulysins的细胞毒性更大，通常表现出皮摩尔的IC50值，这意味着它们可以在极低的浓度下杀死癌细胞。![]()
MEDI4276是AZ和Medimmune共同开发的靶向HER2受体ECD2和ECD4的双表位ADC。它采用可切割的Linker将Tubulysins（AZ13599185）与抗体偶联，实现约4的DAR。目前该ADC药物正在进行了I期临床试验，不过自 2015 年 I 期试验启动和2021年披露数据后，其开发一直没有进一步的消息。ADC在临床已经得到广泛的应用，但设计ADC药物的细胞毒药物仍然面临一些挑战，这包括在实体瘤中的渗透性有限、对某些癌症的疗效不同、复杂的药代动力学和耐药倾向。为了克服这些限制，迫切需要开发新型、有效且副作用较少的有效载荷。通过筛选天然产物库、采用化学合成和直接修饰现有天然产物等策略有助于优化当前有效载荷。我们关注ADC药物，在靶点同质化，Linker可选择性不多的前提下，发现新的毒素是一个非常好的突破点。可能是跨时代的ADC的出现的重要原因！
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