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这个人，为了炼成大药竟然不惜自攻自受！

文摘   2024-11-30 13:54   加拿大  
本文作者：沧漠的余烬
胖猫解读沧派好文：本篇系沧老师PD-1-IL2系列文章的收官。纵观此系列文章，沧老师对临床前的药物研发熟稔于心、信手拈来，倏尔之间即成编集之大作，眼界之开拓、手笔之宏大，另本猫仰止！
本猫看来，这一系列集沧老师大成之作，有“上九天逼宫药王，下五洋拿捏K药 ”气势！多读常翻，受益无穷！欢迎拉倒最后，查看沧派系列文章。
引言：一段与自身起始预期落差较大的写作已经步入尾声，有很多东西我没法按照固定的节奏写进前几篇里，不得不承认个人能力无法完成如此艰巨的任务，因此这篇将以自问自答的形式描述出一些个人的想法！
同时这篇在某种程度上可以看作为一篇求职信，我希望能找到一份合适的工作，薪资要求不高那种。（胖猫：《投名状》重现江湖！在这个浮躁靠美化简历忽悠人的时代，沧老师能有如此手笔，简直是天花板级稀有的候选人！各路伯乐，欢迎来撩~）

全文红字部分仅为笔者思考内容，仅供参考如有错误欢迎批评指正

  1. 1.     Q：为什么将目标设定为K药这个目前抗体届的药王？

A：本品PD1抗体部分基于K药序列，以部分超越K药为目标，参考康方的成功在现有研究基础上可以认为，双抗、融合蛋白等药物设计在PD1抗体上有很不错的潜力。
因此在K药基础上做一个药物功能的增加或者增强，基于K药磅礴的临床应用数据支持下选择K药适应症的一点或者多点进行突破是可行的。

  1. 2.     Q:为什么选择PD1-IL2这一组合？

A：PD1与IL2在底层机制上有非常好的协同作用，且这两个靶点在同一个细胞，非常适合组成融合蛋白，作为免疫激动剂使用，因此选择这个组合。

  1. 3.     Q：本假想产物为什么选择IBI363作为fastfollow的对象，为什么没有选择罗氏的同靶点药物？

A：罗氏没有临床数据披露，信达有非常丰富的临床数据可供分析。且罗氏思路下的FAP-IL2提示明显的IL2毒性限制剂量与肿瘤处有效剂量不足的导致的低药效，因此选择风险较小的IBI363。

  1. 4.     Q：那么IBI363的思路是什么呢？

A：基于PD1对于T细胞的靶向作用，增强IL2对于T细胞的刺激，从而将肿瘤微环境中大量怠工状态的CD8+T细胞活化起来达到抗肿瘤作用。

  1. 5.     Q：肿瘤微环境概念改变已经是个非常古老的概念，为什么选择IBI363，它有什么的细节值得如此看重？

A:肿瘤微环境概念这个点已经经过了大量测试，始终很难找到第二个PD1抗体这样的强势药物。因此当IBI363把目标点放在CD25+PD1+CD8+T细胞上时，仔细分析它的药物设计与靶细胞，会发现这个想法是成立的。
  1. 6.     Q：IBI363的细节除了靶细胞还有什么-1？CD8+T相关

A：IL2段逆常规的设计，众所周知抗肿瘤的IL2偏向性药物设计方向很多是CD8+T，这是符合大量基础与临床研究结论的。而CD8+T细胞在静息状态下是不表达CD25/IL2Rα的，在T细胞中CD25只在常规的Treg细胞高表达、在活化状态下的CD8+T有表达。CD25偏向性IL2α可能会导致Treg的大量增加，从而恶化肿瘤微环境加速进展。因此在肿瘤免疫方向上IL2α偏向性药物在信达以前很少被推进临床。
  1. 7.     Q：IBI363的细节除了靶细胞还有什么-2？IL2α相关

A：信达在IL2α的大文章中指出，IL2α动物实验中并不会增加Treg在肿瘤的比例。因此可以想象信达在IL2α上做了大量的研究与验证，它的研究是扎实的。
但信达IL2α除了它的改造受体逆思维外，它的亲和力也是一个重点。IL2一直以来饱受各种安全性问题的困扰，信达使用了非常简单粗暴的手段，极大幅度降低了IL2的亲和力避免与外周免疫细胞有过多的纠缠，降低外周免疫细胞活化从而达成减毒的效果。

  1. 8.     Q：IBI363的细节除了靶细胞还有什么-3？PD-1抗体相关

A：T细胞在静息状态下，PD1表达较低。但在肿瘤微环境中PD1表达明显上调呈现T细胞的高度活化与耗竭等多种形态，与此同时由于Treg全身高表达CD25，更快消耗微环境中的IL2，使得其他效应性的T无法摄取足够的IL2导致T细胞抗肿瘤效能不足。
借由PD1抗体较IL2更强的靶向性尽可能在肿瘤区域富集同时对T细胞进行雨露均沾式的刺激，从而达到减毒并改善肿瘤微环境中效应T细胞状态进而增强免疫细胞的抗肿瘤的效果。

  1. 9.     Q：关于IBI363的增强，可以考虑的点有哪些？前药类似概念

A：由之前的一系列文章可知，IBI363为了降低外周毒性是放弃了部分药效的，因此前药概念是可以在增强IL2药效甚至保持IL2偏向性与药效的前提下做到减毒。
前药的机制与概念可以参考姜伟东老师的康抗的IL12前药，在肿瘤微环境中解开帽子结构，执行分子功能。但是注意，IL12不一定适用与PD1抗体组合，切莫生搬硬套药物组合。IL12前药的宣传海报由姜伟东老师提供，我放在最后的打包资料里。

  1. 10.   Q：关于IBI363的增强，可以考虑的点有哪些？先结合再暴露概念

A：除了前药减毒概念外，目前抗体设计上还有先结合特定部分再暴露的概念，比如再生元的IL2-PD1，但是它的分子过大，动物剂量提示治疗窗口不高，因此在制作此类药物时需要考虑剂量窗口问题。
IBI363在专利文中的2149号候选分子的动物模型中有30mg/kg级别的剂量，而在临床研究中上则爬到3mg/kg，这两者之间的关系值得思考。

  1. 11.   Q：关于IBI363，fastfollow时需要多作思考的点有哪些？改造建议

A：IBI363靶向CD25+这点是需要保留或者增强的，IBI363的分子量设计值得参考，包括分子量不建议过大，因为分子量大小可能影响IL2的半衰期。
fast一个药物如果研究工期紧张建议尽量保留它的特色，做无害化的增强，如果有余力则可以做更多的研究，这里举个ADC的案例，恒瑞的SHR-A1811，它作为一个8201的fast，做了相当不错的优化。

  1. 12.   Q：关于IBI363，fastfollow时需要多作思考的点有哪些？临床前研究数据的设置与分析

A：信达在IBI363专利与文献中已做的研究是扎实，但我认为他们是惯例性的隐藏了部分数据的。不过我们依旧可以看出他们的一些细节，这里举个例子，他们反复测试了B16F10肿瘤模型，然后在临床实验中果断的进行了黑色素瘤相关入组，目前取得了很不错的结果，迅速在临床上展现出挑战一线疗法的潜力。

  1. 13.   Q：在本次大量文献调研后关于药物研发的一点思考？

A：相关调研参考了大量公开演讲与文献，并且就一些细节借助公开演讲的机会直接询问了一些级别很高的研究人员。因此累积了大量的头脑风暴内容，这里限于篇幅不多加描述。
仅说一小段，在整个药物链条上大量人员协作的过程中，对参与人员进行项目信息共享与研读是必须的，充分的信息掌握有助于发挥人员的主观能动性，更好的推进项目。
当然，这也会带来一些涉及商业和技术保密的问题。这也是一个需要作出取舍的选择，但总的来说全流程上人员的高度主观能力与对工作热情是药物研发难得的优秀特质。

  1. 14.   Q：关于药物BD有什么建议么？

A:有很多BD问过这个问题，无论是买方还是卖方，从临床前到临床扎实的研究数据自恰与逻辑的连贯是必须的，全流程中展示的数据一定是符合药物预设目的与药物机理机制逻辑的。限于篇幅，仅在这里提这些。

  1. 15.   Q：关于药物临床研究有什么看法呢？

A:临床研究是可以对药物做出一锤定音判决的重要部分，每一个临床病人的数据分析与研读都是重要的。但临床医生由于客观条件限制，他们是没有足够人力与设备支持对于大量病人进行分析的，厂家必须付出足够的资源协助医生对于样本进行足够的分析，尤其肿瘤免疫方向药物。
举个例子，每个临床患者测血常规的样品，其实再做几轮流式都够用了，这些样品应该得到妥善的处置。每一个临床患者对药物研发的成功都是宝贵的，重视他们的用药体会，重视药物在他们身上展现出的种种作用及其机制，无论好坏。
  1. 16.   Q：最后作者写这些的意义是什么呢？

A：对自己的所知，所学的经验做一个阶段性的复盘与总结，限于篇幅和思考压力还有一些东西没写出来，但个人认为信息密度已经够高了，因此后续有机会再补充。

另外我希望本系列文章是一个求职信，能为作者带来一份工作，如果读者们有合适的职位欢迎联系，前提是不卡第一学历…….作者的第一学历是大专，虽然笔者最高学历是全日制的硕士，但大专已经卡死了很多群友内推的努力。（胖猫：英雄不问出处！现代企业的管理需要的是解决问题的人才，在胖猫看来，“能否为研发项目解决问题”是判断一个人是否胜任研发岗位的标准）

最后感谢在这几个月中给予笔者大量思考与讨论机会的科研群群友们、猫老大、会议上遇见的姜博、高博、玄博、不愿意透露姓名的沉老师，科研群的周博、杨博、马博、隔壁公众号的杜博等等。

更多沧派好文可见下方链接：
1、《此刻，我紧握着的就是药王种子！》
2、《我们的目标：挖药王的墙角！》
3、《WHAT IF-假如，让我们来搞个IL2-PD1融合蛋白吧！（一）》
4、《WHAT IF-假如，让我们来搞个IL2-PD1融合蛋白吧！（二）》
5、《What if -假如，我想Car-t能在国内更好的运营》
6、《PD1-IL2，这居然还有高手？》
7、《浅解PD1抗体与IL2α的融合蛋白药物IBI363》
本喵写在最后：感谢沧漠的余烬（沧老师）分享好文，更多沧老师的好文可见上方链接；独行远，众行快；也欢迎更多朋友关注，加入我们的社群，有机成长，共同进步。
胖猫的生命科学札记
洞察生物医药前沿技术聚焦全球范围内的生物医药新技术、新靶点、新疗法重点分享生物医药BD、项目管理等实战经验
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