本篇的目的是对IL2现有的一些药物做一些调研，方便我们WHAT IF，让我们来挑选几个可以描述的东西来简单了解一下。首先，个人认为可以选进新时代IL2中最重磅失败的NKTR-214：直接用以前在猫老大这边做过的文献分享来简单描写一下它的药物基本设计和一些理论上的药物机制。NKTR-214个人觉得近乎是新时代IL2的一系列产品中的开山之作，它拥有看起来非常合理且优秀的机制、Ⅰ/Ⅱ期的临床实验结果也很亮眼。结果后续的临床宛如噩梦，BMS于2023年彻底终结了它的临床。以后视镜来看，NKTR214的设计相对复杂但它的核心依旧是普通的野生型IL2，这可能导致它没有达到最初预定的一些功能。当然我没有能力解读NKTR214的临床为何差异如此之大，因此我不多加赘述。但NKTR214确实提供了一个思路，随着技术的进展研究者们可以根据IL2本身的特征设计一些优化分子对现有的IL2进行迭代并进一步扩展适应症。让我对偏向性IL2机制进一步理解和启发的存在是罗氏的系列产品：FAP-IL2v/PD1-IL2v。罗氏对它们2个介绍做的足够好，不需要我额外做出任何修改，这里截取其中一些内容然后简单讲讲我个人的理解：![]()
（罗氏IL2v与野生型IL2的机制和T细胞对其反应的区别）（通过实验验证IL2v-PD1两个靶点间协同作用）其中FAP-IL2v临床结果已经公布，安全性尚可但是它的有效性我个人觉得不太好。但是FAP-IL2v对于我们依旧是有启发性的，比如单独的FAP-IL2v安全性尚可但药效不足。我们可以笼统的猜测肿瘤抗原+IL2细胞因子的组合可能会因为细胞因子对于免疫细胞募集的不足而无法产生足够药效的情况。PD1-IL2v临床实验虽然已经展开（与IBI363几乎同期），但结果尚未公开。好了，下面我会简单提一提几个国产PD1-IL2药物，首先有请重磅IL2：IBI363！有兴趣可以回过去看看我过去在猫老大这边发的IBI363解析，这里不重复已经写过的东西。作为一个让我好奇到线下跑展会找机会请教何开杰博士的玩意，它的实际属性是比我预期的要弱的，甚至弱的多。这里提一下在上一集what if中，我提过IL2是有一个药典法比活力测试的，我特地问了何博士IBI363的比活力怎么样？由于我特地强调了标准品，这里默认何博士的回答是弱于IL2标准品上千倍。因此我对IBI363的看法是在罗氏IL2v-PD1对肿瘤微环境影响的机制基础上，通过极度降低IL2段活性来提升用药窗口，且由于肿瘤微环境的复杂，哪怕极低的IL2活性搭配上合适的设计也能够让IBI363在临床实验中表现出优秀的成药潜力。第二个要说的是KY-0118，已经得到科弈的许可，所以可以讲讲它。这是一款由偏向性IL2βγ加PD1抗体组合的融合蛋白，目前已经进入临床一期。KY-0118在公开信息中，是一个70多kda的融合蛋白，由于常规抗体一般为150kad，IBI363作为一个IBI308去掉一段PD1抗体接IL2α的分子量为120左右。因此可以判断KY0118分子是一个不完整抗体+IL2v，再进一步猜测其设计为PD1抗体单链+Fc段+IL2v。由于科弈自身没有PD1抗体储备且目前的临床实验进度与时间判断，KY0118的PD1抗体序列来源很可能是个K药或者O药的类似物。这里提一下，国内K药的核心专利将于2028年过期，O药在2026年过期。这里可以看到KY0118与IBI363在临床实验适应着的选择上有一定交叉但各有不同，KY0118的亮点显然在那个三阴乳腺癌这个PD1抗体与IL2罕至的疾病上。（科弈KY0118临床实验公开信息-开启时间与IBI363接近）最近披露一个三阴性乳腺癌至三十周CR的临床病例，可以猜测KY-0118对上面那位三阴乳腺癌患者目前依旧有很好的疗效。说一句题外话，对比信达300多人的一期，小型创新药企在在临床实验中资金、人力上的紧张可见一斑。IL2还有很多种不同的组合，但限于篇幅就暂时讲到这里，但我要插入一个我认为写的很好的东西，前药概念。有一款IL2前药目前在临床，已经有一个我认为写的很好的文章详细描述了它，我推荐有兴趣的人去好好看一下：《从Werewolf的数据看IL-2前药的问题》好了对现有IL2药物的调研讲完了，到现在为止读者们对PD1、IL2靶点应该已经有了一定的了解，也适当调研了市面上的药物，后续的文章内容就是对于PD1-IL2分子的设计和测试了。啥？你说我没讲PD1抗体？K药，一代妖（药）王还需要我介绍？？漫天的解析，是个人写的可能都比我好，自己去找！本文部分参考资料可以通过后台回复“沧老师很帅”获取。（PS：这个暗号是本猫拟的）最后说一句，药物背景信息调研肯定不是这样简单的，限于篇幅我只能简单讲讲，但严格的文献调研是药物开发中非常重要的步骤，所以我特地找了几篇文章直接提供下载，给各位读者上上强度，不能只让我自己一个人受苦。本喵写在最后：感谢沧漠的余烬（沧老师）分享好文，更多沧老师的好文可见上方链接；独行远，众行快；也欢迎更多朋友关注，加入我们的社群，有机成长，共同进步。
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