好文共享，本文作者：沧漠的余烬
引言：近成吨的NewCo导致泼天富贵近乎漫天飞舞，但不管富贵如何泼天，外部行情是好是坏，作为新药研究者的思考绝不能停下。道阻且长，我们依旧需要去深度思考一些其他东西；比如，今天我们就开开脑洞，想想如果CAR-T这个么“奢侈品玩意儿”怎么才能更适合中国宝宝体质，到底需要具备哪些因素？
我们都知道，CAR-T是一款在自己使用范围内强度足够高的特殊药物。CAR-T对于其他传统药物来说，有非常多的独特的属性比如：极高生物活性、空前复杂的药物组分、极高的生产成本……其中目前对于应有最大的限制是高昂的售价，目前上市产品均价在100万左右。以笔者目前的了解来看，这个价格利润比较整个药物的成本（产品全寿命的研发成本+生产成本）相当有限，各大厂家为了尽可能的运营下去绞尽脑汁：出海、拓展适应症、探索多种复合支付等等。厂家运营这种事情对于研究人员来说太过复杂，本文将根据公开信息设想一种最大化压缩成本的cart产品，尝试设想一个某产品作为一个可以运营的项目活下去。
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（图注：诺华CTL-019简介）
以经典的诺华产品CTL019为例，它的售价为47万美元，生产流程较长，至少需要2周时间，无论是成本还是时间都存在影响产品应用的情况。为此诺华研究了全新的fast生产模式产品即YTB323。
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图注：YTB323与传统Car-t产品比较
从YTB323可以看出，诺华在解决自己产品痛点方面是作出了努力，并且YTB323的临床回输剂量很低，2个剂量分别是1.2.5X106和12.5X106，对比CTL019临床剂量低得多。CAR-T制作周期与成本方面的问题，可以认为YTB323相较早期产品已经有很好的改善，于是设想的某产品由此展开。
首先，由于CAR-T的靶点较多，我们在此假设这是一个BCMA靶点的Car-t，本产品的适应症为血液瘤及自免患者。如果各位乐意可以换靶点，那么请自行替换并根据靶点变更相关研究与生产事项。
CAR的设计在假定参考科济-CT053（CN108341872B）或者传奇BB-2121（CN106795217B），质粒及相关病毒生产则直接选择外包，全套GMP病毒成品目前市面上有大量CGT CDMO公司提供优质且专业的服务，按多年前的价格来说，每份自体CAR-T的病毒售价大概是1万元，且CDMO可以提供送货上门和完备的GMP所需全部事项。但CAR-T的生产则需要自己来完成，生产将会使用一个完全自动化的生产模块。
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图注：INNOVEL IMMUNOBASE 细胞治疗产品生产系统
由于英诺维尔愿意在披露品牌前提下，提供平台一些具体的数据，因此本文中选择他们的产品作为自动化化平台。本产品的生产基于这个平台，使用它的原因是在符合GMP要求的前提下最大限度降低场地、人员成本。从采集到生产完成后产品被冻存进入-80℃冰箱或者液氮中保存，产品的冻存稳定性验证由-80℃冻存和液氮冻存两部分组成。前者用于即时回输，后者用于剩余产品的长期保存。
CAR-T质控则由一个质控QC团队完成,通常情况下该团队由理化、活性、微生物三个部分组成，这里采取最低限度，需要约10人。生产与质量QA依旧以最低限度为目标安排5人。一个cart质量平台需要但不限于以下设备：流式细胞仪、多功能酶标仪、pcr仪、自动无菌检测、纯水机、比色、若干多个规格的离心机、生物安全柜、细胞计数仪、若干台温箱、-80℃冰箱以及液氮存储罐，以及相关场地，考虑到生产与存储均设置在已有GMP设施内，粗略估计该场地年租金及设备费用配套总计约在1000万左右，第二年起只有租金物业费及仪器维护费用。
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CAR-T质控项目
好了，某产品已经初具雏形：一个BCMA靶点的自体fast car-t，全封闭生产大部分质控工作由自动化平台完成，对车间需求仅为符合GMP标准的C级车间3-4间。直接依托医院，病人直接到生产模块所在医院/所在城市医院完成全部项目，产品在生产时制备约2X108以上的细胞，按一定数量分装为≥5份，除回输与质控样本外其余样本转为存储为后续可能存在的病人复发或初次治疗无效时使用。那么我们该怎么继续压缩成本呢？过往的研究者们已经在技术层面做了很多研究，在文献Accelerating and optimising CAR T-cell manufacture to deliver better patient products. The Lancet Haematology中有大量的研究，在本文中不再赘述，有兴趣的读者可以自行进一步了解。将麻烦的GMP质粒与病毒交给CDMO后，再基于文献中的种种方法和全部自动化生产，质控模块绝不可能压缩的情况下，我们要如何进一步压缩成本呢？我的想法是基于现实情况挖掘可以妥协的细节。这里举两个例子。细节一：从出厂到应用考虑，以现有设施为例。坐落于徐州的江苏省肿瘤生物治疗研究所，是一个结合医院与细胞治疗产品研究和生产的设施，它具备cart质控与生产的相关能力，假定某产品的生产车间直接搬进该中心，那么产品由厂到医院的距离可以被压缩到一天以内，同时如果该中心具备GMP相关资质质控也可以使用该中心场地。当然使用类似思路，以上海为例，上海拥有完善的交通网络以及大量的Cart生产设施，以上海的某家医院为回输地点，生产质控全部在本地工厂内也是可行的，某产品在本文中不考虑省际运输问题，最长运输时间不超过24h。细节二：以本产品的适用对象血液瘤及自免患者的特点考虑，根据患者情况与回输医院沟通，通过安排合理的，通过多个患者样本原料同时到达场地，优化生产与质控流程最大幅度压缩成本，按笔者的经验，质控环节中一批次3-5个不同患者的样本与一批次一个人所花费的质控实验中有部分实验成本高度接近，通过在某个时间点饱和生产与质控端产能是可以做到符合GMP要求的同时大幅度压缩成本。某产品的最终成本核算：以市面上某些传闻为基础，一个BCMA产品推进至一期临床的花费假定为一亿元。每批次生产及质控的物料及场地成本为：10万元/份，质控成本约为2万/份。全模块约20人，人员成本：等等杂项假定为1000万。场地及仪器等成本暂定为1500万/生产平台，全模块硬件成本2500万（包含500份物料、QC仪器、存储设备等），年人员及运营成本1500万。那么本产品售价为：20-30万元，（可以纳入各种保险，比如常见的百元沪惠保），患者最终支付价格尽量接近或者低于20万元。某产品的毛利润：7-10万/份，模块从运营开始3年接收病人800名以上即可维持运转并逐步收回成本，并最终达成盈利。What if，假如，这个系列或许我会继续写，本篇是笔者一个头脑风暴的结果，鸽了猫老大快1个月的大活，最终成了一个颇为简陋的小篇。但成文的想法倒是很真实，我诚心希望CAR-T作为一个产品能够活下去，同时也成为患者治疗项目中一个可以负担的优秀选项。现在CAR-T自免方向火热，血液瘤稳扎稳打，有效性是可以确认的，但售价始终是无法逾越的痛点。绝大部分病人可以承受的上限应该不会超过20万/年，所以从几个可能的角度去节约成本。同时也在思考保险支付、病人排队等的过程中给与一些无法等待病人插队甚至独立生产一批产品等手段方便产品的运用，且这些额外的成本作为系统损耗也摊薄进运营中。作为制药人，多角度思考或许是一种必须的能力，我们在思考产品如何解决病人的治疗需求，也要思考如何解决病人的困难。我希望无论多困难，病人与公司都能好好地活着。最后感谢英诺维尔的陈老师、不愿透露真名的沉老师、CGT相关从业人员林老师、郭先生在创作过程中的协助。浅解PD1抗体与IL2α的融合蛋白药物IBI363
PD1-IL2，这居然还有高手？
本喵写在最后：感谢沧漠的余烬（沧老师）分享好文，更多沧老师的好文可见上方链接；
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