沧老师大作第三篇：What if——假如，让我们来搞个IL2-PD1融合蛋白吧！（三）
引言：有朋友说标题不够诱人，需要一个够吸引人的标题，于是这次的大标题直观一点，我就是来挖K药墙角的！防止有朋友不知道我前两篇写了啥，可点击下方链接：
《WHAT IF-假如，让我们来搞个IL2-PD1融合蛋白吧！（二）》
《WHAT IF-假如，让我们来搞个IL2-PD1融合蛋白吧！（一）》
01
确定分子基本组成和机制
现在调研已经完成，我们需要确定分子的基本组成与可能的机制。一般对于一个靶点已经确定的融合蛋白，会有一些疑问，比如：
Q1.为什么要做融合蛋白?
Q2.融合蛋白的结构如何确定？
Q3.融合蛋白的细节设计是什么样的？
Q4.与现有的竞争者对比，它的优势在哪里？
由于本品是个已确定靶点的融合蛋白，我们需要根据现有的信息回答以上问题。个人水平有限，在此仅作一个粗略的回答，欢迎在群内讨论或者后台私信讨论。
答案：
A1:大量文献表明，PD1抗体与IL2抗体存在协同作用，因此两个功能分子组合到一起可以增强其中一个分子或者同时增强两者的性能，并且根据罗氏、信达等同类分子的临床实验结果，这个融合蛋白在临床上安全性与有效性是可行的。
A2: 融合蛋白的结构可能存在多种，但本融合蛋白为靶向免疫细胞中的T淋巴细胞，该型淋巴细胞存在表面分子表达变化较大，T细胞可能存在自行适应抗体分子结构的特性，因此抗体的构型应以生产、药效方向的适用性为主，不限制某一特定构型或最优构型。
图注：表达PD1的T细胞与表达PDL1的CHO细胞接触前后表面抗原变化的示意图（笔者相当喜欢的一张图-来自三生制药黄博士公开演讲）
A3:由于PD1-IL2这一组合在市面上已有大量在研或在临床中，本文中的假想物fast-follow的目标为信达IBI363。
PD1抗体部分来自现任药王K药，其国内核心专利过期于2028年，因此上市时本假想物PD1抗体段专利风险较小。K药为本品的核心骨架，IL2段设计及微改进部分在下文中描述。
A4:目前根据IBI363已公开信息，IBI363的PD1抗体段性能较弱（单价抗体），IL2段为了安全性也遭到了极大的极弱。因此本分子可以从增强PD1段性能，与保证IL2段基本功能与安全性的前提下适当增加其性能以争取在分子的基本属性上超过363的IL2段。或者在IBI363基本设计思路的基础上适当增强或者增加对靶细胞的强化以获得更好的疗效。
02
假想候选分子的设计思路
第一三共CD25ADC在某些浓度下对于CD8T细胞有增强作用
（专利号WO2024204629）
（3）前药IL2-PD1，这个分子已经有公司在做，基于AI和计算得到的特异性肿瘤释放IL2目前已在临床并披露了部分数据。前药IL2的减毒理念在本融合蛋白中是可用的，且与PD1抗体组合后或许可以缓解目前前药IL2临床药效不足的问题。
（4）异型IL2-PD1，以抗体代替IL2功能，组合PD1抗体，构成多抗。此路线思路来自万亚坤老师的纳米抗体替代细胞因子药物LQ058等多个分子，在理论上可行。由于抗体的基本属性与改造潜力使得该分子可能存在的功能设计较多。
万亚坤老师在公开演讲分享的抗体替代细胞因子设计
以上为笔者脑洞大开后设想的几个可能的组合路线，事实上发挥的细节还有很多，比如IL2的偏向性、亲和力，辅助/增强组件的强度等等，在此留白供各位进一步思考。
此时候选分子已到手，那么我们将在下一节展开对它的测试，基于IL2与PD1抗体的协同作用，可以大胆猜测，该分子可能存在某些强于K药的用途，让我们站在药王的肩膀上向前看，挖它墙角的时候又到了。
文末吐槽环节：虽然一大堆干涩的文字看起来不多，但对思考的负荷相当大。多功能的蛋白协同于一个免疫细胞上，这个理念下的产物可以思考和琢磨的细节很多，我个人甚至觉得本文中自己想出来的东西至多及格，行文中多有疏漏还请各位看官海涵。欢迎各位在群里多多讨论，一起开阔思路。
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