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肺癌术后直接吃靶向药还是复发后再吃？到底该不该进行积极的术后辅助治疗？

文摘 2024-10-31 19:50 湖南

现在肺癌的预后评估，已经不仅仅是看TNM分期这么简单了。

而是在分期的基础上结合影像、病理、基因乃至手术进行综合评估。

针对其中的高危患者，尤其是在携带强力驱动基因的情况下，开展积极的术后辅助靶向治疗，是一个非常重要的保护策略。

不过，很多人对靶向治疗是抗拒的。

除了恐惧靶向治疗的副作用以外，还会担心过早地应用靶向治疗会引发药物耐药，导致真正需要的时候无药可用。

前几天问诊时，我就收到了一个来自患者的灵魂拷问：

术后直接靶向治疗和复发以后再上靶向药，效果到底有什么区别？

一、术后辅助治疗的逻辑

首先需要了解，为什么要上术后辅助治疗。

Q1：为什么要上术后辅助治疗？

因为肺癌的侵袭性比较强，单靠手术难以获得满意的治疗效果，存在较大的复发风险，所以需要采取术后辅助治疗来降低复发风险，提高远期效果。

Q2：为什么要先上术后辅助治疗，而不是等复发以后再上？

因为对于可手术的肺癌患者来说，实现长治久安的最重要保障，是通过手术最大程度地移除肿瘤细胞。

所以，多年以来，为了更彻底地移除肿瘤细胞，我们开发了围术期治疗办法，包括了术前治疗和术后治疗。

术前治疗的目的，是为了缩小肿瘤，把原来不能做/不适合做的患者，转变成可以做的状态。

而术后治疗的目的，是为了进一步巩固手术效果，进一步杀死那些单纯通过手术刀不能移除的、散布在血液系统中的呈游离状态的肿瘤细胞，进而巩固手术效果。

所以，从这方面来看，围术期治疗模式的开发，原本就是围绕手术进行的，是对手术疗效的进一步提升，两者是互相依存、互相增敏的作用。

针对真正高风险的患者，只做系统治疗，不做手术的效果不好；但只做手术，不配合系统治疗，效果同样不好。

二、术后化疗 vs 术后靶向

在传统的治疗模式下，针对早期肺癌是不做术后化疗的。

因为化疗对更加活跃的细胞杀伤性更强，而早期肺癌尚处于襁褓阶段，本身性质就不活跃。

此外，化疗依赖血液系统发挥作用，而很多早期肺癌血管尚未得到有效形成，因此化疗药的内渗也相对乏力。

2008年发表在Journal of Clinical Oncology上的一篇文章，把过去针对肺癌术后化疗的数据做了一个汇总分析，发现即便是针对进展期肺癌，开展术后辅助化疗，也仅仅是把5年生存率提高了5.4%。

所以，一直以来，针对早期肺癌是不打化疗的，因为打了也没效果。

2020年，复旦大学肿瘤医院胸外科团队探讨了化疗对磨玻璃肺癌的治疗意义。

为了达到这个目的，作者设置了近乎苛刻的入组条件：

1.所有患者在合并肺部磨玻璃结节的同时，也罹患其他恶性肿瘤，并鉴于该恶性肿瘤的分期考虑，接受了化疗；

2.患者在化疗前后，均接受针对肺部的CT检查；

3.所有肺部磨玻璃结节均接受手术治疗，并确诊为肺腺癌；

4.肺部磨玻璃结节对化疗的反应性，基于影像和病理的具体评估。

最终，在洋洋洒洒的资料库中，作者筛选得到44个符合入组标准的患者，总共携带55枚可评估的磨玻璃肺腺癌。

最终的影像学评估结果：所有磨玻璃结节要么保持不变，要么扩大。

在病理学评估上，同样没有观察到针对化疗出现的治疗后反应。

结论也是非常简单，和标题一样。

"ground-glass opacity-feature lung adenocarinoma has no response to chemotherapy"

磨玻璃肺腺癌对化疗不会产生治疗反应。

而靶向治疗是不同于传统化疗的。

一方面，靶向治疗针对携带特定基因突变的肿瘤细胞，是小分子靶向药，其渗透能力远远强过传统化疗药物。

在面对血脑屏障的天然壁垒下，传统化疗药无法内渗颅内，但是靶向药却可以轻松突破，发挥作用。

另一方面，靶向药对肿瘤细胞的杀灭，不依赖于其活跃程度，而是只要携带敏感突变的靶基因，就会被攻击、消灭。

以上两点，大大保障了靶向药在早期肺癌群体中的有效性。

有研究发现，针对多发磨玻璃结节患者，在切除主病灶并检测发现EGFR突变的前提下，通过口服靶向药，也有一定概率可以消除掉残余的磨玻璃肺癌。当然，此观点正确与否，目前在学界还存在争议。

所以，术后靶向治疗和术后化疗的区别在哪里？

术后化疗，在早期肺癌有效性较差，而术后靶向治疗，在早期肺癌一样有效果。

三、术后靶向 vs 复发靶向

结合前文，先上靶向的目的，就是最大程度提高手术效果，降低术后复发率，最终提高总生存。

简单理解，先上靶向的好处是，在延长第一段无疾病生存时间的同时，进一步延长总生存期。

相关的循证医学证据很多，简单罗列几个：

1. 延长无疾病生存时间：

针对IB期患者开展的CORIN研究中，术后口服埃克替尼相比对照组，实现了更好的无疾病生存时间。

分析发现，相比对照组，术后口服埃克替尼有效降低复发风险达80%。

2. 延长总生存时间：

今年刚发布的ICTAN研究中，研究者针对II-IIIA期患者，开展术后化疗并续贯埃克替尼辅助治疗，发现相比单纯的化疗可以实现更加长久的总生存时间。

针对IB-IIIA期患者开展的ADAURA研究也显示，术后积极的奥希替尼治疗，可以显著改善总体患者的总生存率。

此外，2023年9月发表于柳叶刀子刊<EClinicalMedicine>上的研究中，研究者发现，即便是I期肺癌小细胞肺癌，在有效筛选识别风险的前提下，针对其中的高危人群开展积极术后辅助靶向治疗，也可以带来更好的疾病控制率和总生存率。

所以，先上靶向药有优势。

说到这里，有朋友可能会说：这里比较的是一线治疗模式，并没有对二线治疗模式进行分门别类。

就是，在刚开始没上靶向治疗的那个亚组人群中，会不会有相当一部分患者，后面也没上靶向治疗呢？

我的理解是，每个人的生命都很珍贵，现在大家都知道靶向治疗效果很好了，那在可以尝试的情况下，都会尽可能争取尝试。

你会这么做，他们也同样会这么做。

如果有一部分没有做到，那就是受限于很多客观条件的限制，而这样的限制，在每个群体当中，应该也是均衡存在的。

刚开始直接吃靶向药的，也有因为各种不良反应没吃几天就自己停掉的；

刚开始没吃靶向药的，也有因为各种原因，最终依然没吃上的。

各种情况和可能性，都是均衡存在的。

并不是所有问题都需要数据来证明，有些靠常理就可以了。

四、靶向到底如何决策？

也许有人会问：靶向药如果这么好，那么只要浸润并且携带了驱动基因，就都可以上了？

这倒也未必。

一方面，还是引用这个研究的数据，发现针对中/低危I期肺癌，额外的术后靶向治疗并不能带来更好的治疗效果。

为什么？

因为中/低危早期肺癌，效果本就已经非常好，可以提高的效果空间并不大，即便加上靶向，提升也不明显。

这就像补课，给差生补课，可以从60分提到80分，但是给已经拿了95分的优等生补课，效果就不明显了。

与此同时，过度使用靶向药可能会带来耐药风险。

我之前跟大家聊过，影响靶向治疗有效使用时间的，是基因特点、干预模式和肿瘤负荷。

所以，对每个患者而言，在基因特点、肿瘤负荷已经基本确定的情况下，某种特定的干预模式可使用的最大时长，或许是在冥冥之中已经基本确定。

就像每个人的血条一样：前面用多了，后面剩下的的也就少了。

所以，术后靶向药一定要仔细评估后再决定要不要用，过分滥用不好，但过分保守也不行。

回到最初的问题：肺癌术后靶向药，是选择术后直接吃，还是复发以后吃？

有风险的，术后直接吃，勇于拔刀才能最大程度地击溃敌人。

很安全的，术后不要吃，好铁用在刀刃上，留着子弹，等敌人靠近了再打。

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温馨提示：本文仅作为科普文章，不提供专业诊疗意见，具体诊疗，请在专业医生指导下进行。

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