晚期肺癌治疗之冷冻消融

2013年，Niu等发表一项回顾性研究，探讨冷冻消融治疗对比姑息治疗在IV期肺癌中的治疗效果。研究共纳入了54名IV期肺癌患者，这些患者的原发或转移灶肿瘤直径大小均未超过8厘米。其中31名患者的98处病灶接受了冷冻消融治疗，23名患者接受了姑息治疗。

在治疗后的3-6个月，对所有患者进行了影像检查，以评估治疗反应。如发现新的复发或转移灶，则建议再次接受冷冻消融治疗。最终，19名患者（61%）在复查时接受了多次冷冻消融治疗。在6.5年的随访期内，对治疗的安全性以及总生存期（OS）进行了评估。

结果表明，冷冻消融组的OS显著优于姑息治疗组（中位OS：14个月vs.7个月，P=0.0009）,多次冷冻消融治疗与单次冷冻相比，更能提高患者OS（中位OS：18个月vs.14个月，P=0.0376）。

冷冻消融治疗总体安全性良好，无心脏骤停、哮喘发作、呼吸衰竭等严重不良反应。其他并发症，如气胸、咯血、低血压、心动过缓和发热等都属于轻微不良反应，可以通过对症治疗获得缓解。

2017年，另一项回顾性研究对放化疗失败后的共22名IIIB/IV期NSCLC患者，进行经皮冷冻消融治疗并进行评估，其肿瘤直径均不超过8厘米。研究使用CT对肿瘤反应进行评估，使用癌症治疗通用功能评估（FACT-G）对生活质量进行评估。

在一个月的随访中，首次技术成功率为100%。在31个病变中，有4个（13.6%）在三个月内出现了局部肿瘤进展。患者的一年生存率为81.8%，无进展生存率为27.8%。与治疗前相比，冷冻消融后的一个月，患者生活质量明显提升（66.91±1.17 vs 70.30±0.87,P=0.024），身体健康分数也显著提升（17.09±0.53 vs 18.65±0.45,P=0.029）。

术后一个月随访发现，冷冻消融治疗安全性良好，12例患者出现了胸痛、低热或全身不适症状，4例患者发生气胸。所有不良反应都为轻微不良反应，保守治疗可缓解大多数患者症状。

以上两个研究都表明，冷冻消融治疗晚期肺癌患者可以改善患者生存，提升生活质量。下面要介绍的这项回顾性的研究，评估了与冷冻消融治疗晚期肺癌的有效性和安全性相关的临床因素。

该研究纳入了42名患者，大部分为晚期和转移性肺癌，总计67个肿瘤病灶接受了冷冻消融治疗。术后CT影像的平均随访时间为326天，每位患者平均进行了3.6次随访CT扫描。研究结果发现，在67个被消融的结节中，发生了6例（占9.0%）的局部肿瘤复发或残余病变。在消融后的1~3年，复发或残余病变的估计边界概率分别为11.4%、11.4%和36.6%。

研究发现，当手术时肿瘤病灶小于1.0厘米的患者，未见局部肿瘤复发，而肿瘤病灶超过1.0厘米的患者复发率达到14.3%。

在安全性方面，19例（占33.9%）患者出现了气胸，与以往研究报告的结果一致。仅有7例（占12.5%）需要胸腔引流管，其余症状轻微。使用3个或更多冷冻探针的患者出现气胸的可能性显著更高（P<0.01）。

以上研究提示我们，使用冷冻消融对晚期肺癌进行局部治疗，具有可观的安全性和有效性。不过对于晚期肺癌，单一治疗手段往往威力有限。随着靶向治疗和免疫治疗在肺癌领域的应用，基于这些疗法的冷冻消融联合治疗也在大放光彩。

靶向治疗彻底改变了驱动基因阳性晚期肺癌的治疗格局。那么，冷冻消融能否进一步助力靶向治疗，为患者带来更多获益呢？随着研究的深入，靶向治疗联合冷冻治疗的尝试也在陆续开展。

一项研究探讨了冷冻消融与分子靶向药物联合治疗NSCLC的有效性。研究纳入了36名EGFR阳性的女性肺癌患者。其中，12名患者处于IIIB期，24名患者处于IV期。36名患者被随机分为两组：18名患者接受了吉非替尼治疗（组I），另外18名患者在接受吉非替尼治疗之前先进行了冷冻消融治疗（组II）。

研究结果显示，与组I相比，组II在吉非替尼治疗结束时的部分缓解率、疾病稳定率和疾病进展率都有所改善。组II中有10名（55.6%）患者达到部分缓解，而组I中仅有5名（27.8%）患者显示部分缓解（与组II相比P<0.05）。此外，与组I相比，组II的平均无进展生存时间（8.4±1.3个月vs.5.2±1.2个月；P<0.05）和1年生存率（66.7%vs.33.3%；P<0.05）均显著增加。

在安全性方面，冷冻消融术的不良反应包括刺穿部位周围的疼痛和持续短时间的吸收热。血痰、气胸、胸腔积液的发生率分别为33.3%，16.7%和11.1%。吉非替尼治疗的最常见副作用为皮疹和腹泻。

这项研究提示，冷冻消融治疗联合分子靶向药物，可以提升晚期肺癌患者的治疗效果。当然，除了靶向治疗，如今火爆的免疫治疗和冷冻消融的联袂也给大家带来了不少惊喜。

以往的机制研究显示，冷冻消融导致的细胞破裂会促使大量肿瘤抗原释放，诱发特异性或非特异性抗肿瘤免疫反应，从而可能进一步提升免疫治疗的效果。接下来的这项研究就评估了氩氦刀冷冻消融与纳武利尤单抗联合治疗晚期NSCLC的有效性和安全性。

研究纳入了64名患者，其中32名接受了氩氦刀冷冻消融联合纳武利尤单抗治疗（冷冻-纳武利尤单抗组），另外32名患者接受了单独冷冻消融治疗（冷冻消融组），两组的基线特征均衡。研究对比了两组患者的短期疗效（12周）、不良反应、免疫功能以及以及肿瘤标志物的水平。

结果发现，与冷冻消融组相比，冷冻-纳武利尤单抗组在短期疗效上表现得更好，差异有统计学意义（P<0.05）。在随访期间，冷冻-纳武利尤单抗组中有5名患者达到部分缓解（PR）。基于RECIST标准，冷冻-纳武利尤单抗组的疾病控制率（DCR）为87.5%，冷冻消融组为62.5%（P=0.021）。

冷冻-纳武利尤单抗组的总T细胞、CD8+T细胞和CD4+T细胞数量显著增加（P<0.05），两组治疗后NK细胞数量均增加（P<0.05）。在淋巴细胞功能方面，冷冻-纳武利尤单抗组的IL-2和TNF-β水平增加（P<0.05），两组治疗后IFN-γ的水平均增加（P<0.05）。

治疗前两组之间的肿瘤标志物的没有显著差异（P>0.05）。治疗后，冷冻-纳武利尤单抗组中的CYFRA21-1和NSE表达明显低于治疗前（P<0.05）。

共有36名患者（56.3%）报告了不良反应，其中冷冻-纳武利尤单抗组有20名患者（62.5%），冷冻消融组有16名患者（50.0%），两组不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。所有的不良反应均在3级以下，其中大部分为1级。

这项研究提示，对于晚期NSCLC患者，氩氦刀冷冻消融与纳武单抗的联合治疗具有良好的安全性，且疗效明显优于单纯的冷冻消融治疗。

除了与免疫检查点抑制剂联合之外，也有研究在探索冷冻消融与细胞免疫疗法的结合。下面这项研究评估了冷冻消融治疗结合异源NK细胞免疫疗法治疗晚期NSCLC的安全性和有效性。

研究招募了满足入组标准的60名患者，并将他们分为两组：单纯冷冻消融组（n=30）和结合异源NK细胞的冷冻消融组（n=30，Cryo-NK组）。在冷冻消融前7天采集外周血以分离NK细胞，冷冻消融在第9天和第12天进行，培养的NK细胞在第13天至第15天通过静脉输注，而冷冻疗法组则仅进行冷冻消融。研究评估了免疫功能、生活质量和临床反应的变化。

治疗后Cryo-NK组中的所有淋巴细胞亚群都有所增加（P<0.01），NK细胞数量也显著增加（P<0.001）。在治疗后3个月对两组的临床反应进行了评估。冷冻消融组的RR为43.3%，而Cryo-NK组为63.3%（P<0.01）；Cryo-NK组的DCR为83.3%，高于冷冻消融组的70%（P<0.05）。此外，冷冻消融组和Cryo-NK组分别有4人和7人获得了完全缓解。

研究采用了卡诺夫斯基评分标准（KPS）评估了患者的生活质量。与治疗前相比，两组的KPS得分在治疗后都明显提高（P<0.01）。两组的肿瘤体积在治疗后1个月都明显减小。治疗后3个月，Cryo-NK组的最大肿瘤直径小于冷冻消融治疗组（P<0.05）。

不良反应包括局部（如胸痛、胸闷、咳嗽）和全身（如寒颤、疲劳和发热）反应，其中发热较为常见。所有不良事件均为1级。

总体来看，异源NK细胞结合冷冻消融治疗晚期NSCLC具有协同作用，不仅增强了患者的免疫功能，提高了生活质量，而且与单纯冷冻消融相比，显著提高了反应率（RR）和疾病控制率（DCR）。

总体来说，以上研究均提示，冷冻消融治疗晚期肺癌具有巨大的潜力。事实上，自上世纪90年代氩氦刀冷冻消融问世以来，冷冻消融在肿瘤治疗领域的探索就在不断深入。对于晚期肺癌，大量研究显示，冷冻消融治疗具有良好的肿瘤局部缓解率，并可以进一步提升患者生存期，安全性良好。

随着靶向治疗和免疫治疗的发展，冷冻消融与这些疗法的联合也在不断带给我们惊喜。越来越多的研究发现，冷冻消融可以进一步促进免疫反应，使治疗效果更上一层楼。期待后续的研究能不断拓展应用频谱，让冷冻消融为更多患者带来获益。

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