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钇-90的升级之路
钇-90微球选择性内放射治疗（90Y-SIRT），又称放射栓塞术，是治疗肝癌的一种重要方法。通过数字减影血管造影（DSA）引导，医生将含有高能纯β辐射的钇[90Y]树脂微球注入肝脏肿瘤的供血动脉，实现对肿瘤的近距离辐射照射。这种治疗可以精确打击肝脏肿瘤。
尽管中国的专家早期对90Y-SIRT有一定的了解，但大多停留在理论层面，实际操作和观察的机会较少。直到2021年9月28日，董家鸿院士团队在海南成功实施了中国首例特许准入的SIR-Spheres钇[90Y]微球注射液精准介入手术。接受手术的患者被诊断为巨块型肝细胞癌，肿瘤长径达到10.2厘米，术前甲胎蛋白（AFP）水平为180644 ng/ml。术后3个月的增强CT和MRI检查结果显示，肿瘤完全缓解，AFP水平降至335.76 ng/ml。
董家鸿院士团队为患者进行解剖性肝切除手术
尽管目前实践经验仍较少，但在同年发布的《钇-90（90Y）微球选择性内放射治疗原发性和转移性肝癌的中国专家共识》和《钇-90微球管理专家共识》中，核医学科专家针对这两类肝癌制定了相关指南。
国家药品监督管理局（NMPA）在2022年1月30日，批准了远大医药集团旗下公司Sirtex Medical Pty Ltd的钇[90Y]微球注射液上市，适应症为经标准治疗失败的不可手术切除的结直肠癌肝转移。这是我国首款获批用于治疗结直肠癌肝转移的产品，同时也是FDA批准的首个放射性微球产品，标志着我国内放射治疗的国际标准化进程。该产品于2022年5月7日在国内正式投入使用。
经过两年多的临床实践，为更好推广钇-90微球选择性内放射治疗，2024年2月发布了《钇‑90微球选择性内放射治疗肝脏恶性肿瘤规范化操作专家共识（2024版）》。新共识涵盖适应症、禁忌症、术前评估、技术应用、场景管理和剂量计算等方面。专家团队扩大，新增了介入科、肝胆外科和影像学专家，适应症也扩展至肝脏恶性肿瘤，不再限于原发性和转移性肝癌。同时，产品描述更加全面，涵盖90Y玻璃微球和90Y树脂微球的特性。
对于大多数肝癌患者而言，90Y-SIRT提供了新的希望。超过70%的肝癌患者在晚期被诊断，此时总生存期通常少于30个月，并常伴有严重并发症。而可移植的供体肝源极为有限，化疗效果也不佳，仅约10%的肝细胞癌患者能够接受根治性治疗。
90Y-SIRT的优势在于其高效的癌症控制，且减少了体外放射导致的组织功能丧失和脱发等副作用。在首次治疗前，通常需进行肠系膜血管造影及锝99m标记的多聚白蛋白（MAA）扫描，但后续治疗一般无需重复该流程。
钇-90在肝癌治疗中的秘密
肝细胞癌 (HCC) 是全球癌症相关死亡的第三大原因，预计到2040年，新发病例和死亡人数将增加55%以上。不幸的是，HCC的已知驱动基因突变如TERT、TP53、CTNNB1，尚未成为有效的药物靶点，并且HCC以对全身治疗的耐药性著称。由于免疫检查点分子在肿瘤细胞的免疫逃逸中起重要作用，研究人员在晚期HCC患者中开展了免疫检查点抑制剂 (ICI) 的临床试验。2020年，IMBRAVE-150研究为HCC全身治疗带来了突破：阿替利珠单抗（抗PDL1）和贝伐单抗（抗血管内皮生长因子[VEGF]）的联合治疗较索拉非尼具有5.8个月的生存优势。两年后，根据HIMALAYA研究，FDA批准了度伐利尤单抗（抗PDL1）和曲美木单抗（抗CTLA4）的联合治疗，作为不可切除的HCC（无门静脉主干侵犯）的初始治疗方案。尽管如此，由于肿瘤的异质性、复杂的肿瘤微环境以及缺乏预测性生物标志物，晚期HCC患者使用阿替利珠单抗和贝伐单抗的最佳总体反应率仅为30%，而度伐利尤单抗和曲美木单抗的最佳总体反应率仅为20.1%，使得HCC的临床管理仍面临巨大挑战。
01
HCC的肿瘤内异质性(ITH)
癌细胞通过基因突变逃避人体的自然防御，这些突变使细胞能够避免凋亡和衰老，促进血管生成和转移，改变细胞代谢以支持其在有限营养和氧气供应下的快速增殖，并引发微环境变化以逃避免疫监视。肝细胞癌（HCC）的发展具有多样性，伴随不同的微环境，这些微环境刺激癌细胞在遗传、表观遗传和代谢层面进行广泛重编程，以适应和维持其生长。肿瘤生态系统的进化受到内在基因组不稳定性、免疫调节和治疗暴露等外在因素的选择压力驱动。在HCC中，一个重要的刺激因素是肿瘤缺氧。由于HCC的高度血管化，血管生成失调导致了肿瘤微环境的缺氧。为应对缺氧，肿瘤生态系统会发生遗传和代谢方面的重编程。
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HCC肿瘤微环境
肝脏作为一种免疫特权器官，通过复杂的免疫细胞环境和促炎、抗炎细胞因子之间的相互作用，维持免疫耐受与免疫激活的平衡。例如，肝脏通过门静脉接收血流，带来来自胃肠道的各种细菌抗原，这导致肝脏暴露于大量抗原，并持续受到免疫刺激。为了保护自身免受免疫系统的攻击，肝脏在先天性和适应性免疫反应中发展出了免疫耐受机制。
癌症的一大标志是能够逃避宿主的免疫系统，从而得以持续生长和扩散。在HCC中，肿瘤异质性（ITH）促使不同的肿瘤亚克隆通过破坏免疫检查点通路来逃避免疫监视，从而生存下来。
特别是在亚洲肝癌患者中，其分子亚型（C2）表现为CD4+记忆T细胞增多、Treg细胞减少及白细胞浸润增加，提示这些免疫“热”肿瘤与更好的预后相关。研究表明，肿瘤浸润的免疫细胞在抑制肿瘤进展方面起着关键作用。免疫浸润增加的肿瘤（即“热”免疫微环境）与更有利的结果相关，而逃避免疫机制则导致较差的生存率和对免疫治疗的敏感性下降。
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免疫逃避对治疗结果的影响
局部区域治疗是治疗中晚期肝细胞癌（HCC）的标准方法，有助于减轻疾病负担并延长生存期。经动脉治疗方式包括经动脉栓塞（TAE）、化学栓塞（TACE）和放射栓塞（TARE）。尽管这些疗法在方法上相似，但治疗后肿瘤的生物学结果却存在显著差异。
TACE通过将化疗药物（如阿霉素或顺铂）与碘油混合，阻塞肿瘤供血动脉，从而导致肿瘤缺氧和缺血性坏死。根据Suthen等人的研究，可以推测TACE诱导的肿瘤缺氧会导致缺氧相关基因的上调，这可能创造免疫抑制的肿瘤微环境，从而降低TACE后免疫检查点抑制剂（ICI）单药治疗的效果。最近的IMBrave050试验研究了肝切除术或射频消融（RFA）后辅助阿替利珠单抗和贝伐单抗的疗效，结果发现接受TACE后再进行辅助治疗的患者，其表现明显低于未接受TACE的患者。
在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）GI会议上，EMERALD-1试验的最新结果评估了TACE联合durvalumab（抗PDL1）和贝伐单抗的益处，结果显示，在TACE后接受durvalumab和贝伐单抗联合治疗的患者，其无进展生存期（PFS）有所改善。这表明，添加抗VEGF药物（贝伐单抗）能够正常化异常的血管生成，增加免疫细胞的肿瘤浸润，并与ICI结合作为免疫刺激剂，以克服TACE后的缺氧微环境。然而，近一半（46.9%）的试验患者肿瘤负担相对较小（在7个标准内），而治疗组的治疗相关死亡率明显较高（D+TACE为9.1%，D+B+TACE为10.4%，单独TACE为5.5%）。
钇-90（Y-90）选择性内放射疗法已成为治疗中晚期肝细胞癌（HCC），尤其是伴有门静脉侵犯的病例的有效局部治疗选择。这种疗法已经多次证明了其优良的疗效和安全性。由于Y-90微球的颗粒尺寸明显小于TACE使用的颗粒，治疗后小动脉栓塞的发生率较低，因此其杀伤肿瘤的主要机制是通过放射损伤而非缺血性改变，同时还能增强免疫激活。
在对41名接受Y-90放射栓塞治疗的HCC患者进行CyTOF和NGS分析时，研究发现，接受Y-90治疗的肿瘤样本中颗粒酶B（GZB）+、CD8+ T细胞、CD56+ NK细胞及CD8+CD56+ NKT细胞的数量显著增加。同时，Y-90治疗组的肿瘤中还上调了多种先天性和适应性免疫激活基因，显示出局部免疫的激活状态。比较放射栓塞前后的外周血单核细胞（PBMC）样本，发现Y-90治疗后肿瘤坏死因子-α（TNFα）+ CD8+ 和 CD4+ T细胞的数量显著增加，表明全身免疫激活也得到了增强。
此外，在外周血样本中证实，接受Y-90治疗的患者中活化的CD3+ T细胞、CD8+亚群、调节性T细胞（Treg）以及炎症单核细胞（PDL1+、HLA-DR+）的频率均有所增加[30]。PD1+ CD3+ T细胞的频率在Y-90放射栓塞后的一个月内达到峰值，并在三个月内迅速恢复至基线水平。结果显示，临床表现较好的患者在Y-90治疗后诱导的GZB+ Ki67+ CD4+ T细胞水平较高。
Craciun等人的研究比较了术前接受TACE或Y-90放射栓塞治疗后切除的HCC中的肿瘤内免疫浸润，结果表明，接受Y-90放射栓塞后切除的HCC中肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和GZB的表达显著增加，尤其是在接受>100 Gy的患者中，且在术前接受或未接受TACE治疗的患者样本中，免疫浸润无显著差异。
图 1：
经动脉化疗栓塞与 Y-90 放射栓塞后肿瘤免疫微环境改变。
总的来说，研究表明Y-90放射栓塞改变了肿瘤生物学，并创造了一个免疫“热”肿瘤微环境，这可能会增强后续免疫治疗的反应。
参考文献
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