境外已上市药品境内上市或仿制，是解决我国患者对临床迫切需求领域药品的可获得性和可及性的重要手段。为了加快这些药品在国内的上市进程，制定科学合理的临床研究策略显得尤为重要。
境外已上市境内未上市药品怎么做临床研究？如何选择临床研究策略？
CDE于2020年10月实施的《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》，提出了此类药品临床评价应遵循的基本逻辑：符合中国的临床需求，评估原研药品的安全性和有效性，分析种族敏感性，基于患者的获益与风险进行决策，最终明确药品在境内上市的临床试验技术要求。该原则不仅适用于3类仿制药，5.1类原研药和5.2类仿制药也可能出现境外已上市境内未上市的情况，可按照同等要求考虑临床策略。
今年9月，CDE发布了《境外已上市境内未上市药品临床技术要求问与答（征求意见稿）》，进一步明确了行业比较关注的一些问题。结合本次问与答，我们可以获得清晰的临床研究决策思路。![]()
▲临床研究决策树图片
在遵循临床评价基本逻辑的前提下，对于临床要求，可以根据API来进行一轮一轮判断。若API国内已上市，以下三种情况可考虑申请豁免临床试验：原研或安全有效的仿制药，有临床优势的新剂型、新给药途径、新用法用量、各单方已上市的复方。对于API在国内上市，但要增加境外已批准的新适应症，应具体问题具体分析，建议申报前与监管机构进行沟通。如果API没有在国内上市，就需要充分去论证药品的有效性、安全性、种族敏感性，如果安全性和有效性都不能得到符合国内标准的要求，则不建议研发或完善相关研究。在确定安全性和有效性后，要进一步关注种族敏感性。都正生物拥有国内顶级的药物基因组学研究团队，能够在种族敏感性方面提供科学可靠的分析，技术带头人欧阳冬生教授师从世界种族药理之父周宏灏院士，从事药代动力学、药物基因组学研究30年，拥有丰富经验。此外，都正生物研究团队开发的药物基因组检测试剂盒，根据中国人群遗传背景设计，检测内容涵盖国内外权威数据库中最重要的4343个药物基因位点，包含10个重要药物代谢酶的全长测序和532个中国人群特有的高频位点，提供了更为全面便捷的药物基因检测方式。![]()
尽管在CDE出具问与答之后，我们有了清晰的决策思路，但不同品种的获批评估与监管尺度存在区别，在实际情况中仍需要根据品种具体情况制定临床研究策略。以尚未在国内获批的普拉格雷为例，它用于预防心肌梗死、急性冠状动脉综合征（ACS）等患者发生血栓的P2Y12受体抑制剂，其代谢酶在欧美与亚洲人群中存在种族差异，在日本上市时基于PK/PD调整了剂量，并且其他亚洲国家也采用日本剂量销售多年，能否根据日本的数据来豁免中国人群的验证性临床研究？按照国内现行指南，该品种可符合豁免要求，但由于API从未在国内上市过，监管会更为严格、严谨。境外已上市境内未上市药品的临床研究策略制定是一个复杂而系统的过程，在制定策略时，除了利用CDE提供的技术指导原则去制定临床试验方案，与监管机构的沟通也是十分必要且有效的措施。
