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背景
原发性免疫球蛋白A肾病（IgAN肾病），也称为Berger病，是一种严重的、免疫复合物介导的自身免疫性肾脏疾病，是全球肾小球肾炎最常见原因，其特征为IgA免疫复合物在肾小球系膜区沉积后导致炎症。原发性IgAN表现形式多样。一种表现为反复血尿发作，常与病毒感染有关，无蛋白尿或仅有轻微蛋白尿，肾功能长期稳定。另一种表现为持续性蛋白尿，常伴有高血压和/或肾小球滤过率（GFR）降低，患此种IgA肾病患者具有进展为终末期肾病（ESRD）的风险，需要治疗。作为常见的原发性肾小球疾病，IgA肾病约占35%至50%，中国有约500万潜在患者，已确诊有100万患者，每年新诊断数量为10万。长期以来，IgA肾病缺乏特异性治疗方案，加上患者发病年龄较轻，预后不佳，患者易进展至终末期肾病。目前尚无针对IgAN的最佳治疗策略。
布地奈德是一种强效糖皮质激素（GCS），盐皮质激素活性较弱。布地奈德的免疫抑制和抗炎特性使其自1981年以来便被批准上市以来，用于治疗呼吸系统疾病以及炎症性肠病（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）。布地奈德首过代谢效应较高，可形成GCS活性极低的代谢产物，从而降低对全身的作用程度。NEFECON是一种布地奈德口服缓释胶囊制剂，通过将延迟胶囊崩解与活性物质布地奈德在回肠中的持续/延长释放相结合，将布地奈德定向释放到靶向免疫组织（派尔集合淋巴结）密集的回肠中，预计会产生局部药理学作用，并抑制回肠粘膜中产生IgA抗体B细胞的活化、增殖和分化，进而减少Gd-IgA1的产生和进入血液循环，有望减少肾小球系膜区沉积和降低发生肾炎和肾功能衰竭的风险。与使用全身皮质类固醇治疗相比，全身性暴露程度更低[1]。
NEFECON于2021年12月15日获得FDA加速批准，是美国首个适用于降低原发性IgAN成人蛋白尿快速进展风险的治疗方法。2022年7月15日，欧洲药品管理局授予KINPEYGO®有条件上市许可，用于治疗有疾病快速进展风险的成人原发性IgAN。2023年11月24日，国家药监局正式批准靶向药布地奈德肠溶胶囊NEFECON®在我国的新药上市许可申请，使其成为中国首个且唯一获批的IgA肾病治疗药物，填补临床治疗空白。
本文将结合相关指导原则和文献研究，详细阐述布地奈德肠溶胶囊人体生物等效性试验的一般考虑，对本品人体生物等效性研究的若干关键设计进行探讨，旨在为此类产品的仿制和注册申报提供参考。
品种基本情况
通用名称：布地奈德肠溶胶囊
英文名称：Budesonide Enteric Capsules
化学结构式：
规格：4 mg
适应症：
适用于治疗具有进展风险的原发性免疫球蛋白A肾病（IgAN）成人患者，降低蛋白尿水平。一般来说，这类患者的尿蛋白肌酐比值（UPCR）≥1.5 g/g。
处方工艺、理化性质与溶出情况
1、理化性质
3、溶出条件
根据相关研究[4]，对目前国外上市的四种布地奈德的缓释/肠溶剂型的溶出做了研究和汇总，在标准USP溶出方法中，布地奈德肠溶胶囊耐酸2 h后无明显破坏，在进入pH6.8的缓冲介质后1小时发生胶囊溶解和布地奈德的释放。布地奈德在相对较短的时间内释放，从约1小时开始，到3小时完成。因此pH6.8介质为肠溶包衣溶解的临界pH条件，建议在该条件下充分评估制剂的溶出差异。
图3 布地奈德缓释/肠溶剂型在pH6.8缓冲液的溶出（耐酸后）
生物等效性评价
目前FDA针对布地奈德肠溶胶囊（4 mg）已经发布了仿制药生物等效性研究临床试验指导原则，于2022年11月颁布了《布地奈德肠溶胶囊生物等效性研究技术个药指导原则（草案）》[5]。国家药品监督管理局于2024年09月06发布的《化学仿制药尚未发布参比制剂目录（第八十六批）（征求意见稿）》将本品未进口原研（Tarpeyo）列为参比制剂，本文将结合个药指导原则对本品生物等效性研究的关键设计做出相关的推荐。
本品在肠道局部吸收后仅约~10%进入血液循环，全身暴露量低，且在肝脏和肠道中经历明显的代谢，根据原研审评报告[6]，本品口服吸收后，体内的Cmax和AUC具有极高的个体内变异程度，个体内变异系数分别为65%和35.2%（见图4），因此重复交叉设计更适合用来评价本品生物等效性，重复交叉设计可根据参比制剂的个体内变异，将等效性判定标准在80.00%~125.00%的基础上适当放宽，此设计有利于正确评估制剂差异，降低参比制剂的高变异导致差异误判的风险。
图4 Tarpeyo原研review
2、血样采集
健康受试者单次口服布地奈德肠溶胶囊16 mg后，Tlag（min，max）中位数为3.1小时（0，6），Tmax中位数（min，max）为5.1小时（4.5，10）。布地奈德肠溶胶囊的半衰期（t1/2）为5.0至6.8小时。原研资料以及文献研究中药代动力学参数及药物血药浓度-时间曲线图如下：
推荐本品BE试验采用重复交叉试验设计，对于适用ABE评价方法的生物等效性评价指标，受试制剂与参比制剂的几何均值比90%置信区间应在80.00%-125.00%范围内。对于适用RSABE评价方法的生物等效性评价指标，其的单侧95%置信区间上限应小于等于零，同时受试制剂与参比制剂的几何均值比的点估计值应在80.00%-125.00%范围内。
原研布地奈德肠溶胶囊于去年年底在国内批准上市，因此目前仿制药属于注册分类4类，目前在CDE共有两家企业登记和公示了本品的BE试验设计，详细信息可见下表。其中，海南合瑞制药的仿制药上市申请首先于2024年10月12日获得CDE的受理，旨在冲击国内首仿。布地奈德肠溶胶囊原研是在已有制剂的基础上改良并新增了新的适应症，目前不存在化合物专利，但是原研特殊的制剂工艺的专利目前在国内已经获得授权，根据CDE的专利信息登记平台，其专利号为CN102088962B，专利保护期届满日为2029年05月07日。
总结
本文总结了布地奈德肠溶胶囊国内人体生物等效性研究的现状，以期为行业提供本品种临床试验科学和专业的设计参考。布地奈德肠溶胶囊具有特殊的制剂工艺和定位释放的特征，并且BE评价需考察AUC的分段指标，相同特征的品种在临床方案设计和临床执行阶段均具有一定难度，如美沙拉秦肠溶片和布地奈德肠溶胶囊（3 mg）等同样具有上述的特征，我司在类似品种上拥有极为丰富的临床经验，目前已经助力多家企业成功完成美沙拉秦肠溶片的BE试验并已申报上市，并且也助力深圳市康哲生物科技有限公司代理、Dr. Falk Pharma GmbH持证的5.1类新药布地奈德肠溶胶囊（3 mg）完成了在中国健康人群的PK特征的临床研究。基于专业化的临床试验设计和现场执行，我司可为客户提供类似品种的方案设计和临床试验现场管理的服务。
参考文献
