标题
临床证据/成本效果数据易滞后，
卫生技术怎动态评估？
原标题
“Living HTA”
的概念、方法与挑战
作者
李薇1234 韩晟12 陈英耀34
1.北京大学医药管理国际研究中心
2.北京大学药学院
3.复旦大学公共卫生学院
4.国家卫生健康委员会
卫生技术评估重点实验室
来源
《中国卫生经济》
2024年 第8期
关键词
卫生技术评估
动态卫生技术评估
卫生技术评估的时效性
摘要
卫生技术评估于20世纪90年代引进我国，目前已进入到探索其为政策制定提供建议的阶段。近年来，国家宏观政策对卫生技术评估不断倾斜，技术评估聚焦卫生与医保决策并发挥着越来越重要的作用。
由于卫生技术评估结果所依赖的数据具有时效性，并且随着时间的推移，基于旧数据的分析结果很可能难以指导新决策，这就需要探索构建动态卫生技术评估，以实时更新卫生技术评估结果，减少决策的不确定性。
文章介绍了动态卫生技术评估的构建方法，提出了在构建动态HTA过程中可能存在的挑战，并基于我国当前HTA的发展现状，提出当前可以深入探索的方向。
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正文
卫生技术评估的目的是应用知识和技能，解决人民健康问题和提高生活质量，建立一个公平、高效和高质量的卫生系统，为卫生政策决策提供信息依据。
2020年，国际卫生技术评估组织网络(The International Network of Agencies for Health Technology Assessment，INAHTA)和国际卫生技术评估协会(Health Technology Assessment International，HTAi)牵头联合全球范围内不同HTA组织以及世界卫生组织（World Health Organi-zation，WHO）对卫生技术评估（Health technology as-sessment，HTA）给予了新的定义和解释，具体内容如下：
HTA是评价各种预防、诊断、治疗疾病、健康促进和康复保健的干预措施；
HTA应提供最好、有用和系统的证据；
卫生技术具有不同的价值维度，通常包括临床效果、安全性、成本和经济的以应用在卫生技术上市前、上市审评中、上市后等生命周期的不同阶段。
HTA于上世纪90年代开始引进我国，我国已建立了多个HTA中心，开展多项HTA活动。从2007年开始，HTA的发展进入到为政策制定提供建议的阶段，主要表现在国家医保药品报销目录调整、高值耗材与高价药品谈判、大型医用设备配置等方面。
但HTA结果所应用的数据具有时效性，也就是说，随着时间的推移，旧数据（如成本）可能不再适用，旧数据的评价结果难以指导新决策，这就对HTA提出了更高的要求。
因此，需要及时动态更新HTA证据，以为政策制定提供更加准确的建议。近两年国际上有学者提出“Living HTA”，本研究旨在介绍“Living HTA”的概念、方法与挑战。
一、HTA证据过时的原因
目前更为常见的HTA证据为卫生技术的安全性、有效性和经济性证据，在以下讨论中，HTA证据可能已经过时。
临床证据过时
系统评价具有最高证据等级，而HTA中有效性、安全性证据通常来自系统评价结果。然而，系统评价通常需要花费1~3年时间完成，且在发表时部分纳入文献已经过时。
如果在系统评价后有新的证据产生，那么之前的系统评价结果可能已经过时，此时临床证据过时是由于新证据的出现和系统评价更新不及时造成的。
成本效果数据过时
经济性评价也是HTA中的重要维度。
一方面，由于个体数据的局限，大多数经济性评价基于模型开展。如果疾病的临床诊疗路径发生了重大变化，既有的模型结构可能需要调整，模型中的其他参数，如贴现率、阈值等的变化可能都会影响研究结果。
另一方面，经济性评价针对的是相对经济价值，当比较方案发生变化，比如有新的干预措施进入市场，或有新的标准治疗方案出现时，旧评价结果对决策的指导性可能降低。
二、“Living HTA”介绍
目前，国内外介绍“Living HTA”的文献较少，使用“living health technology assessment”或者“living HTA”在pubMed、Embase、中国知网数据库中进行关键词、主题词检索，共命中14条记录（其中PubMed数据库5条记录，Embase数据库9条记录）。经全文阅读发现，介绍“Living HTA”的文献共5篇（包括4篇全文，1篇摘要），5篇文献发表年份为2022—2023年，均为国外研究，国内无“Living HTA”的相关研究。
“Living HTA”的概念
大多数人理解的“living”是一个定期更新的过程，但对于“living”的定义目前还没有共识。在上述5篇文献中，仅Thokala等的研究对“Living HTA”进行了定义。Thokala等认为，“living系统综述”“liv-ingmeta分析”“living健康经济学模型”被称为“liv-ingHTA”是不合适的，因为它不包括完整的HTA过程。
完整的HTA过程包括文献检索、系统综述、Meta分析、健康经济学建模和HTA报告。Thokala等研究定义“Living HTA”为一个完整的HTA，且计划定期或在特定的触发点进行更新，如新证据出现，或利益相关者反馈需要更新。本研究基于“Living HTA”的特点，建议译为“动态HTA”。
“Living HTA”的适用性
考虑到“Living HTA”需要大量时间和资源，Tho-kala等的研究假设“Living HTA”不是在所有情况下都是必须和有用的，还提出了“Living HTA”几个可能有用的场景，并表明这些场景并不是详尽的。
“Living HTA”可能最适用于新技术或新兴诊疗路径，比如英国NICE的“only in research”推荐、患者量较大且干预措施较多的领域（比如类风湿性关节炎），或者在“基于早期终止规则或中期分析”的医疗保健和资源分配领域。
在专利到期、临床实践指南有重大变化、在强烈的公共兴趣领域的“Living HTA”也可能有用
“Living HTA”的更新范围
和更新频率
“Living HTA”的更新范围和频率视具体情况而定。
如果临床路径和对疾病的理解未发生重大改变，此时整体模型结构不发生变化，可以更新参数（比如临床效果、成本、健康效用）；
但在某些情况下，临床路径和对疾病的理解发生了重大改变，可能需要调整模型结构，甚至纳入新的对照措施。
是否更新一个潜在的“Living HTA”，应取决于决策问题并限于关键领域（如有新证据产生的治疗领域）。
如在突发公共卫生事件期间，“Living HTA”几乎可以同时进行。然而在大多数情况下，可以基于利益相关者反馈，在特定时间间隔（如12个月）或某些触发点（如一个新的干预措施上市或公司退市等）更新。
在这些情况下，Thokala等提出可以制定一个评估步骤来决定是否需要更新。应该注意更新不能过度频繁，因为这也是研究人员和利益相关者的一个负担。
频繁更新可能给人造成困惑，因为随着新的“Liv-ingHTA”结果出现，干预方案可能从有利变为不利。
如何构建“Living HTA”
目前尚无“Living HTA”的实例，只有ThokalaP等提出了理想化实现“living HTA”的两种方法，具体内容如下：
人工实现“Living HTA”。即通过人工方式来更新HTA的每一维度结果并通过人工方式组合。
半自动化更新。即HTA的每一维度结果自动更新，多维度结果手动或自动组合。在介绍“Living HTA”方法时，Thokala等将HTA分为5个步骤，分别是文献检索、文献筛选并数据提取、荟萃分析、成本效果模型和HTA报告。
人工“Living HTA”是一种通过研究人员手动进行更新Living HTA的方法，在这种方法中，所有不同的步骤和组合均由研究人员执行。为实现“Living HTA”，可能需要以下几个步骤：
标准化模板。开发和共享标准化模板，用于文献数据提取、荟萃分析结果更新、成本效果模型输入和成本效果模型结果更新。特别是可以使用具有标准模板的经济学模型来输入模型数据、设置并输出结果。
最新临床和经济学证据更新。使用最新的临床和成本—效益证据更新HTA报告，同时更新摘要和讨论/结论。
研究人员手动参与。研究人员手动参与，对更新结果进行审查，确保每个阶段的输出都是适当的。
半自动“Living HTA”可以通过一些工具来实现，比如文献检索和数据提取可以借助TRIALSTREAMER数据库和RobotReviewer，TRIALSTREAMER是一个自动更新RCT的数据库，RCT数据来源于PubMed和clinical trials，包括PICO等信息。
RobotReviewer应用机器学习进行数据提取；
荟萃分析可以利用R Studio软件，R Studio可以用于促进Meta分析的自动化。
这里介绍两个荟萃分析工具，liveSLR®平台和LiveNMATM。
liveSLR®平台是一个符合Cochrane和NICE标准的系统综述数据库，遵循PRISMA流程并根据适应证呈现结果。该平台由经过培训的HEOR专业人员进行实时更新；
LiveNMATM是一种基于R的分析工具，可以使用LiveSLR数据库中的研究实现贝叶斯网状Meta分析。
2016年ICER报告的RRMM随机对照试验是从LiveSLR®中系统选择的，使用LiveNMATM工具进行NMA，并将结果（证据网络、风险比和排名）与ICER的原始报告进行了比较。
针对卫生经济学建模的自动更新，RobertA.Smith等介绍了基于R构建动态模型的方法。该模型的优点在于分离了经济学模型和数据，更能保护数据持有者的隐私。
自动更新最有可能针对参数实现，CORE糖尿病模型是目前已知的可更新参数的自动化模型。
CORE糖尿病模型是一个架构在中央处理器上的多层结构互联网应用，连接了数学模型计算和结构化查询语言数据库，可以选择不同风险预测模型、改变参数输入实现结果的动态更新。
“Living HTA”的影响
1.更新的决策支持
“Living HTA”可以实现证据的实时更新来支持决策。
2.及时反应
随着新证据的出现，政策制定者可以及时调整政策或决策。
3.支持可持续性评估
“Living HTA”允许政策制定者在技术的整个生命周期内对其进行评估和监测。
4.增加透明度和可信度
政策制定者可以公开展示使用的数据和方法，使决策过程更加可靠和可验证。
“Living HTA”的挑战
1.资源和成本的大量投入
实现文献检索、荟萃分析、健康经济学模型的动态更新，需要大量的资源投入。
在人工更新的情况下，需要大量研究人员更新文献数据库、荟萃分析结果、健康经济学模型参数甚至模型结构，投入大量人力资源和时间成本；
在半自动化更新的情况下，建立“Living HTA”代码库会产生较高的初始沉默成本，决策者和其他利益相关者是否愿意支付额外的费用来获得“Living HTA”是不确定的。
另外，从本研究介绍的“Living HTA”方法来看，实现“Living HTA”对研究人员的技能有多元化要求，除了循证医学、卫生经济学技能外，也需要计算机知识。
2.HTA不同维度结果之间的衔接存在挑战
本研究主要探讨卫生技术的有效性、安全性和经济性维度证据的动态更新，涉及Meta分析结果和健康经济学模型的动态衔接问题。
例如，健康经济学建模者应该构建可以使用Meta分析输出结果运行的模型，因此需要统计学家与卫生经济学家商讨合适的Meta分析结果并输出框架，按照达成一致的框架输出Meta分析结果。
通过构建标准的Meta分析输出结果，使得分析人员可以容易地读取结果并纳入健康经济学模型中，或者模型可以直接从Meta分析中读取结果。另外，在持续更新过程中要保持评估方法的一致性和质量。
3.数据安全和所有权问题
对于半自动化“Living HTA”来说，可能需要将数据存储到云端，这涉及数据安全问题，需要在构建“Living HTA”的最初就与利益相关者讨论。
另外，在更新过程中，也可能涉及数据所有权的问题。很可能针对每个疾病的“Living HTA”都需要一个指定的网页，但目前大多数HTA机构没有网页模板来支持半自动化的“Living HTA”。
4.利益相关者的参与和沟通
持续更新HTA结果意味着需要与利益相关者（例如医生、患者、利益相关者等）进行频繁的沟通和协作。有效协调利益相关者并确保信息传递清晰和及时是一个挑战。
“Living HTA”需要基于利益相关者的需求，来确定是否需要更新、更新的间隔、更新的类型及利益相关者参与的程度。
而更新的规模不同（只修改一部分参数，或者一个全新完整的HTA更新），参与的利益相关者的水平和类型也可能不同。
5.证据的不确定性和变化对于决策的影响
随着新证据的出现和HTA结果的更新，之前的结论可能被修改甚至被推翻，管理和解释这种不断变化的证据以及对决策的影响，是一个重要的挑战。
随着HTA的更新，推荐的具有成本—效益的卫生技术经常改变，HTA过程也会使临床医生和患者感到困惑。如果临床医生不能依据HTA进行治疗方案的选择，HTA过程的影响就会减弱，其他利益相关者也可能会失去对HTA的信任。
三、结论与讨论
显而易见，“Living HTA”结果可以用于更好地支持决策，但“Living HTA”是一个较为庞大的系统工程，需要大量的资源和多元化的研究人员技能要求，在提供更加具有时效性的决策支持同时，也对时间和成本提出了更高要求。
结合当前我国HTA应用和从业人员现状，本研究认为构建完整的“Living HTA”是一个长期、需要多方共同努力的过程，从相对短期来看，可能可以从以下几方面开始探索：
选择适合的疾病领域
进行初步探索
由于健康经济学模型具有疾病特异性，“Living HTA”也应该按照疾病构建。理想状态下可能是一个疾病针对一个“Living HTA”。
对所有疾病构建“Living HTA”的工作量无疑是十分庞大的。在这种情况下，可以考虑选择某一疾病领域，该疾病领域可能具有诊疗路径明确、竞争治疗方案有限的特点。
制定结果更新的时间间隔
“Living HTA”更新的时间取决于新证据产生的时间、决策时间等因素。HTA证据的目的是为了指导决策，在制定结果更新时间时，可以考虑按照决策时间点来制定。
目前，国内对于HTA证据的一个规律性应用是在国家医保目录动态调整的场景。
在2017年，更新国家医保目录时第一次使用HTA证据；
在2018年，抗癌药专项谈判中HTA证据作为关键性材料；
随后在2019—2023年，国家医保药品目录在动态调整中常规使用了HTA证据。
目前，国家医保药品目录在动态调整的周期为每年1次，谈判药品协议有效期为2年，按照证据更新的时间，对于“Living HTA”证据的更新，可以考虑以2年为周期。
建立标准化模型
在HTA证据中，与临床效果证据相比，成本变化相对较快，尤其是药品成本数据，受政策及市场环境影响较大，而临床证据的更新需要更长时间。这就意味着成本—效果结果的更新较荟萃分析更为频繁。
在这样的背景下，可以快速输出结果的疾病成本—效果分析模型构建十分关键。未来研究者可以尝试构建标准化模型，为完整的“Living HTA”构建奠定基础。
（本文仅代表发言专家的个人观点，与“健康国策2050”学术平台立场无关。）
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