《Neuro-Oncology》2024 年3月 4日在线发表[26(Supplement_1):S66-S75.]美国纽约Columbia University Irving Medical Center的Matthew Gallitto , Peter C Pan , Michael D Chan , 等撰写的综述《放射治疗在中枢神经系统免疫治疗策略中的作用。The role of radiotherapy in immunotherapy strategies in the central nervous system》（doi: 10.1093/neuonc/noad184.）。
免疫检查点免疫疗法的临床疗效和不良反应的相对耐受性使其越来越多地用于治疗多发性晚期实体恶性肿瘤。众所周知，放射治疗(RT)具有局部和远处免疫调节作用，因此对这两种疗法的协同作用进行了广泛的研究。虽然中枢神经系统(CNS)历来被认为是一个避难所，受到血脑屏障的良好保护，免受免疫治疗的影响，但过去几年的研究表明，这些药物的益处，特别是在涉及中枢神经系统的转移性疾病中。这篇综述探讨了免疫检查点抑制剂和RT联合治疗的当前进展和未来。
引言
大约60%的实体瘤患者接受放射治疗(RT)作为其疾病管理（无论是治疗还是姑息）的一部分。电离辐射通过DNA的直接电离或通过产生活性氧/氮间接诱导脱氧核糖核酸(DNA)损伤。当DNA损伤严重到无法修复时，细胞会通过多种机制死亡，包括有丝分裂困境和细胞凋亡（ mitotic catastrophe and apoptosis）等。辐射还会导致细胞衰老，这是一种永久性的细胞周期停滞。这些机制在很大程度上负责RT的局部控制效益。
在过去的几年中，对肿瘤微环境(TME)的免疫调节作用有了更深入的了解，从而对这些作用如何增强肿瘤微环境的疗效产生了新的想法。TME由肿瘤细胞、基质细胞、内皮细胞和免疫细胞组成，它们通过复杂的信号网络相互作用，为肿瘤的发生和转移提供了一个允许的生态位，最终使治疗失败对放射治疗免疫原性的了解可以追溯到20世纪50年代，当时首次描述了远隔效应（ the abscopal effect ），即在全身未受靶向放射治疗的部位发生局部辐射诱导的抗肿瘤反应。放射治疗可以调节TME内的免疫信号，促进免疫细胞的募集和激活，并触发免疫介导的细胞死亡。RT诱导的免疫原性细胞死亡导致一系列事件，其中之一包括以称为损伤相关分子模式( damage-associated molecular patterns ，DAMPs)的特定分子形式释放危险信号。DAMPs结合模式识别受体，如Toll样受体，并驱动先天和适应性免疫反应的下游激活然而，尽管有一个合理的机制和近70年的临床报道，远隔效应在临床上仍然不常见。它似乎最常被描述为——尽管不是唯一的——免疫检查点疗法也有作用的肿瘤，比如黑色素瘤。
免疫检查点抑制剂(ICIs)将TME从免疫抑制状态转变为免疫激活状态细胞毒性T淋巴细胞抗原-4 (CTLA-4)于1987年被发现，但其作为免疫检查点的作用直到1995年才被认识到。首个CTLA-4抑制抗体于1996年开发并在动物身上进行了测试，2011年，伊匹单抗获得了FDA的首个批准。程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)于1992年被发现，纳武单抗是首个PD-1抑制剂，于2014年获批。临床前数据支持将ICIs与RT联合使用的概念，与单独的免疫检查点阻断相比，RT可以改善免疫反应。CTLA-4阻断抑制T调节性细胞，PD-1阻断使耗尽的T细胞恢复活力并驱动T细胞扩增，辐射增加肿瘤浸润淋巴细胞的T细胞受体(TCR)库的数量和多样性几项前瞻性试验研究了在实体恶性肿瘤的RT治疗中添加ICIs。具有里程碑意义的PACIFIC试验将III期非小细胞肺癌(NSCLC)患者随机分配到辅助程序性死亡配体1 (PD-L1)德瓦鲁单抗（durvalumab） 或安慰剂。Durvalumab显著提高了无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。此外，在NSCLC的程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)抑制剂派姆单抗KEYNOTE-001期试验的事后分析中，在接受派姆单抗之前接受过RT治疗的患者中位PFS和OS增加。同步放化疗和派姆单抗治疗不可切除的局部区域晚期NSCLC正在2期KEYNOTE-799试验中进行研究，而同步durvalumab和放化疗正在东部肿瘤临床试验联盟(ECOG-ACRIN) EA5181研究中进行研究(给予标准护理辅助免疫治疗)这两项研究)。在CheckMate 577中，在放化疗和手术后伴有残留疾病的食管癌或胃食管结癌患者被随机分配到辅助PD-1抑制剂纳武单抗（nivolumab）或安慰剂组。接受辅助免疫治疗的患者可延长无病生存期其他几项试验已经完成，并仍在进行中，以研究放射疗法和免疫疗法在几种实体癌中的协同作用
从历史上看，由于担心血脑屏障的渗透以及认为中枢神经系统被认为是免疫特权环境，中枢神经系统(CNS)疾病患者被排除在基于免疫治疗的临床试验之外然而，在过去的几年里，研究表明脑转移患者接受治疗的效果良好
脑转移瘤
近年来，ICI，无论有无额外的全身治疗，都在脑转移瘤的治疗中显示出前景。例如，在一项针对未经治疗的转移性NSCLC或涉及大脑的黑色素瘤患者的II期试验中，派姆单抗在PD-L1表达至少1%的癌症中显示出29.7%的缓解率。另一项使用伊匹单抗（ipilimumab ）(CTLA-4抑制剂)和纳武单抗（nivolumab） (PD-1抑制剂)联合治疗黑色素瘤脑转移患者的II期试验显示，超过一半的患者在脑内完全或部分缓解尽管有这些令人鼓舞的结果，立体定向放射外科(SRS)仍然是有限脑转移瘤患者的公认护理标准，而不是单独的全身治疗或全脑放疗(WBRT)，多项III期研究支持其优于WBRT的益处。考虑到SRS和免疫治疗的联合，这两种治疗方式的潜在协同作用和毒性(如上所述考虑到RT的免疫调节作用)是一个正在进行研究的领域。临床医生在考虑SRS和ICI的多模式治疗时应同步考虑疗效和毒性风险。
功效
ICI和SRS在脑转移瘤治疗中有希望的独立能力提出了这两种方式联合治疗的有效性问题。迄今为止，已有几项回顾性分析对这种治疗方法进行了研究，前瞻性研究也在不断增加(表1)。在一项对260例非小细胞肺癌、黑色素瘤或肾细胞癌(RCC)脑转移患者的回顾性研究中，这些患者同步接受ICI和SRS(定义为两种治疗间隔在2周内)或单独接受SRS治疗，同补接受ICI组的中位生存期为24.7个月，而未接受ICI组的中位生存期为12.9个月；此外，伴有SRS的ICI预测发生3个或更多新的脑转移瘤的可能性降低。其他几项回顾性分析报道，在晚期肺癌患者中，在SRS治疗的基础上加入ICI可提高颅内控制率和生存率。转移性黑色素瘤也有类似的发现。一项针对脑转移黑色素瘤患者的单中心回顾性研究发现，在同步进行ICI(定义为在SRS治疗后4周内进行治疗)的情况下，接受相比不接受伊匹单抗（ipilimumab） 的SRS治疗的黑色素瘤脑转移患者的肿瘤和水肿体积减少较好。另外两项研究显示ipilimumab联合SRS治疗黑色素瘤脑转移患者的生存率提高。一项多中心回顾性分析显示，在伊匹单抗治疗后5.5个月内接受SRS治疗的新脑转移瘤患者，其颅内疾病控制优于晚接受SRS治疗的患者。虽然这些数据令人鼓舞，但在脑转移瘤中使用ICI和RT的前瞻性研究仍在进行中，如表1所示。
表1。正在进行的在脑转移瘤中使用ICI和同步SRS治疗的前瞻性试验表。
关于相对于放疗的免疫治疗时间和疗效，至少从伊匹单抗和SRS在黑色素瘤脑转移中的应答率推断，在放疗之前的免疫治疗可能优于放疗后开始的免疫治疗。然而，这些数据并不是确定的，相反，Knely等人注意到在SRS治疗之前或之后开始使用伊匹单抗（ipilimumab）的患者(也包括黑色素瘤脑转移患者)的生存结果没有差异。
在脑转移瘤的临床治疗过程中，无论是用于控制血管源性脑水肿、放射性坏死(RN)、癫痫发作还是免疫相关事件，全身皮质类固醇的使用通常是不可避免的。皮质类固醇通过上调T调节性细胞和抑制T效应细胞激活来抑制免疫系统，从而抵消检查点封锁的影响。尽管皮质类固醇的使用并不排除对免疫检查点抑制的反应，一项研究甚至注意到黑色素瘤脑转移的反应与历史对照组相似，但一些证据表明，皮质类固醇的使用与较差的生存结果(PFS和OS)相关，包括脑转移。
毒性
SRS治疗的一个令人担忧的不良反应是RN，特别是在治疗较大的肿瘤或术后瘤腔时。单独使用SRS(即不与全身治疗联合使用)时，RN的风险取决于治疗体积和接受中至高剂量辐射的正常脑组织的体积。对于单次分割SRS，常规评估接受至少12Gy (V12 Gy)辐射的组织体积或大脑体积，以评估RN的风险，在通常规定的剂量和目标体积下，风险范围从远低于10%到25%。当考虑存在ICI的SRS治疗时，潜在的不良事件仍然是一个值得关注的问题。除了评估治疗效果外，上面讨论的一些回顾性分析也报告了ICI和SRS联合治疗的毒性结果。一些研究报道了脑转移患者混合队列中ICI与症状性RNs之间的关联一项回顾性研究发现，联合治疗的总体中枢神经系统毒性与SRS单药治疗的历史对照组相似，相对于RCC和NSCLC，黑色素瘤的高毒性比例不成比例，可能是伊匹单抗联合治疗的结果。Lehrer等对50例RCC脑转移瘤患者进行了一项国际多中心回顾性研究。研究人员发现，同步接受ICI和SRS治疗的患者中有17.4%发生了任何级别的RN，而接受非同步治疗的患者中有22.2%(每次治疗之间的间隔大于4周)。这些差异无统计学意义最近的一项大型多中心队列研究纳入了来自同一组的657例患者，包括非小细胞肺癌、黑色素瘤或原发性肾癌患者;任何级别RN的1年和2年发病率分别为6.4%和9.9%。当考虑到SRS和ICI的时间(模式之间小于或大于4周的间隔)时，RNs的发生率没有差异。作者还使用递归划分分析，基于V12 Gy作为预测RN的主要变量，确定了3个风险组。关于黑色素瘤脑转移的特异性，对151例在ICI治疗30天窗口内接受SRS治疗的患者进行了单中心回顾性分析，发现9.2%的患者放射影像学RN，与SRS单独治疗的历史对照组相当，虽然同步使用SRS和ICI似乎是安全的，但临床医生在等待这些发现的前瞻性验证时，应该同步考虑疗效和毒性风险(表1)。
胶质母细胞瘤
随着2010年代初临床可用的ici的出现，免疫疗法作为高级别胶质瘤(HGG)的一般治疗策略已经被探索了几十年。在2013年底注册第一项针对胶质母细胞瘤(GBM)的ICI研究(CheckMate 14347)之前，已经有78项注册的使用细胞因子治疗(如IL-4、IL-13和干扰素β)、细胞治疗(树突状细胞)和疫苗治疗(重组病毒治疗和结合疫苗)的介入性临床试验。考虑到ICI在其他组织(主要是NSCLC和黑色素瘤)中取得的初步成功，ICI将改变HGG治疗的乐观情绪很高。在CheckMate 143于2013年注册的前三年里，有近20项针对HGG的介入性研究在ClinicalTrials.gov上注册。然而，尽管最初的乐观，三个主要研究-三个前瞻性III期研究调查nivolumab -没有显示出GBM的生存获益(CheckMate 143,47, CheckMate 498,48和CheckMate 54849)，并提出了关于ICI在HGG中的有效性的重大问题。表2总结了已完成的HGG III期免疫治疗研究，表3显示了正在进行的III期研究。值得注意的是，当临床试验注册到ClinicalTrials.gov时，数据库不会主动跟踪单个试验的状态，因此提供的信息可能会过时。无论如何，它提供了一个合理的审判概况。
表2。免疫疗法治疗高级别胶质瘤的完成试验表。
表3。正在进行的免疫疗法治疗高级别胶质瘤的III期试验表。
CheckMate 498研究纳武单抗（nivolumab）与RT同步给予标准烷化剂替莫唑胺(TMZ)，这是新诊断的胶质母细胞瘤的标准治疗。该研究未能达到改善OS的主要终点。在CheckMate 548中，当将nivolumab加入MGMT启动子高甲基化的新GBMs的标准并发和辅助TMZ和RT中时，同样未能证明生存获益无论按基线皮质类固醇使用、肿瘤基线PD-L1表达≥1%或肿瘤基线PD-L1表达≥5%分层，该结果均不变。综上所述，这两项前瞻性III期研究表明，单药ICI和RT联合治疗GBM的益处有限，而且，无论ICI与烷基化剂化疗联合使用还是替代烷基化剂化疗作为RT的伙伴，都是如此。
胶质母细胞瘤的结果与其他肿瘤类型的成功形成对比。鉴于在检查点免疫治疗出现之前，免疫治疗作为一种一般策略在胶质母细胞瘤中并没有获得显著的牵引，也许检查点阻断的高期望是不现实的。缺乏应答有几个原因可以考虑。一种可能的解释是免疫检查点抑制，至少针对PD-1，不是胶质母细胞瘤的合适靶点。考虑到非小细胞肺癌和黑色素瘤，肺和皮肤都是屏障器官，在整个生命过程中经常产生生理性免疫反应。虽然免疫反应可以在大脑中产生(比如传染性脑膜炎)，但大脑显然不会像大脑和皮肤那样受到外界的损伤。没有理由假设控制免疫反应激活的检查点在大脑中扮演着与肺和皮肤相同的角色，并与相同的阈值保持平衡——考虑到肺和皮肤实际上更有可能被外部病原体入侵，人们会期望免疫系统在大脑中具有相对较高的免疫激活阈值。抗原呈递细胞(APCs)是交叉呈递和激活适应性免疫反应的关键。像树突状细胞这样的AOC在皮肤中大量存在。肺中存在肺泡和肺实质apc，它们能够激活抗原T细胞相比之下，小胶质细胞是大脑中最丰富的常驻APC，最著名的是通过发挥免疫抑制作用和分泌IL-1β积极推动肿瘤进展。在CheckMate 143队列2中，将单药纳武单抗与单药贝伐单抗治疗复发性GBM进行了比较，结果表明单独使用PD-1可能不是GBM的充分靶点。随机数据显示，在标准医疗放化疗中加入贝伐单抗并不能改善GBM的OS (RTOG 0825)；因此，与贝伐单抗相比，纳武单抗未能证明OS的改善，表明同样缺乏疗效。一项随机II/III期NRG肿瘤学研究(NRG-bn007)评估伊匹单抗（ipilimumab）、纳武单抗（nivolumab）和RT联合治疗新诊断的MGMT启动子未甲基化肿瘤对标准RT和TMZ的疗效，在预先计划的II期分析中发现PFS没有改善(联合治疗的中位时间为7.7个月vs 8.5个月);该研究在第二阶段后永久结束。在撰写本文时，没有其他ICI的III期研究是活跃的或已注册的GBM，无论是否有RT。
一些研究的重点是减少分割立体定向放疗(HFSRT)在HGG治疗中的应用，它不同于GBM前期治疗中常用的60 Gy / 30次分割的常规分割放疗或40 Gy / 15次分割的中度大分割放疗方案。由于HFSRT的细胞损伤和TME效应的生物学机制可能与传统分割不同，因此添加ICI具有传统分割无法实现的潜在益处。一项I/II期研究正在法国图卢兹进行，HFSRT 24 Gy，3次分割，每隔一天与durvalumab一起给予，按80%等剂量线治疗复发性GBM (STERIMGLI;NCT02866747)。2023年报告了6例患者的I期结果，其中54例患者的中位OS为16.7个月，1例剂量限制性毒性(前庭神经炎，归因于durvalumab);随机II期试验正在进行中。另一项单独的I期研究，派姆单抗联合贝伐单抗和HFSRT 30 Gy，5次分割(NCT02313272)治疗了23例复发性GBMs, 53%的患者在至少6个月内至少部分缓解，12个月时的OS为64%。一项正在进行的I/II期NRG肿瘤学研究(NRG-bn010)正在研究ateolizumab (PD-L1抑制剂)、托珠单抗（tocilizumab） (IL-6R抑制剂)和HFSRT 24 Gy 3次分割联合治疗复发性GBM的疗效。
更有希望的数据存在于一项手术可接受的复发性GBM的初步研究中，其中新辅助PD-1阻断(切除术前派姆单抗)与切除后PD-1阻断相比增强了抗肿瘤免疫反应。该研究将35名患者随机分为PD-1阻断组(新辅助组)和PD-1阻断组(辅助组)。虽然这是一项初步研究，并未对疗效进行验证，但新辅助治疗组观察到的中位生存期更长，为13.7个月(而辅助治疗组为7.5个月)。在30例病理证实肿瘤进展的患者中进行了观察，新辅助治疗的中位OS为13.2个月，而辅助治疗的中位OS为6.3个月。
尽管这是一项较小的研究，需要确认临床生存结果，但考虑到观察到的生存差异的大小，与生物学观察的相关性，以及它为过去的结果提供的潜在解释，这是一项重要的研究。如果这些临床结果在一项有力的研究中得到验证，这将是第一个证明检查点抑制在HGG中的有效性的研究。它也可以从机制上解释为什么ICIs不能提高存活率。还有其他观察结果支持新辅助PD-1阻断的免疫驱动反应的概念。作者观察到T细胞克隆扩增增强，干扰素γ基因表达上调，新辅助患者细胞周期相关基因表达下调。他们还注意到肿瘤内局灶性PD-L1表达增加，周围T细胞上PD-1表达减少，单核细胞数量减少。作者推断，在PD-1阻断时，新辅助组较高的抗原负担可能导致更有效的免疫反应。事实上，另一项独立的II期单组研究也调查了手术前PD-1阻断(在27例复发性GBMs和3例新诊断的GBMs混合组中使用纳武单抗)也发现，从纳武单抗后收集的样本中，肿瘤浸润性T淋巴细胞的TCR克隆多样性增加。
在PD-1阻断时，足够的抗原负担并不是产生抗肿瘤反应的唯一先决条件。这一概念得到了CheckMate 143单药PD-1阻断治疗缺乏生存获益的支持，其中复发性GBMs有足够的疾病负担，直接用nivolumab治疗，不进行手术切除。手术切除(在新辅助PD-1阻断后)可能实现重要的第二步——消除局部免疫抑制。因此，免疫激活可能取决于在切除术前通过PD-1阻断最大化T细胞激活，以及在切除术后通过手术去除免疫抑制微环境最小化局部免疫抑制。PD-1阻断可使失去效应功能的筋疲力尽的T细胞恢复活力当抗原负荷最高时(在大部分肿瘤被切除之前)，活化可能是最有效的。随后手术切除肿瘤促进免疫抑制室，主要由小胶质细胞和血源性巨噬细胞组成。优化手术前T细胞活化与术后残余局部免疫抑制的比例，可以确定临床相关免疫反应的程度。虽然文献表明肿瘤突变负荷与胶质母细胞瘤的检查点免疫治疗反应无关，但值得注意的是，手术时确定的突变负荷与检查点免疫治疗递送时的负荷不同。在几乎所有的临床情况下，后者的抗原负担要低得多，因为检查点免疫治疗通常只在手术切除后才进行，不仅确定了诊断，而且在此过程中切除了大部分肿瘤。这可能解释了明显缺乏与抗原负荷的相关性。
放射疗法可能起到与手术相似的作用。我们可以设想一项研究，在检查点免疫治疗辅助疗程后给予RT。CheckMate 498和CheckMate 548都探索了RT与检查点抑制的结合，但没有研究在RT之前传递的检查点抑制。关键的见解可能是检查点抑制相对于RT的时间是至关重要的。当被认为是新辅助检查点免疫治疗的伙伴时，RT比手术有一些优势。手术前的新辅助检查点阻断非常适合复发的情况，在诊断已经已知的情况下，在新诊断的情况下，在病理诊断之前进行检查点阻断可能是有问题的。相比之下，新辅助检查点阻断后RT允许检查点阻断。
脑膜瘤
手术切除仍然是脑膜瘤的主要治疗方法，对于无法切除的肿瘤、不理想的切除、切除后复发或3级疾病(甚至在完全切除后)，可采用决定性和/或辅助RTSRS已成为治疗低级别脑膜瘤的一种重要的主要方式，局部控制率大于90%。鉴于这些位置较差的控制率，其在较高级别或复发性疾病中的作用尚未得到很好的确定。此外，脑膜瘤的全身治疗，包括免疫治疗方案的作用仍然有限然而，脑膜瘤病患者或那些已经用尽局部治疗方案的患者(多次手术和RT疗程后持续的局部失败)可能从全身治疗中获益。令人兴奋的是，最近发表的一项单组II期研究在接受派姆单抗治疗的复发/进行性2/3级脑膜瘤患者中达到了其主要终点，6个月的PFS为48%，另一项独立的II期研究纳入了25例手术/RT后复发的2/3级脑膜瘤患者。他们接受了耐受性良好的纳武单抗单药治疗，患者6个月的PFS为42%。虽然数值高于历史对照，但没有超过他们预先设定的显著性阈值51%考虑到在其他恶性肿瘤中使用ICI进行放疗以提高治疗效果的大量工作，该技术正在进行的2项前瞻性试验中进行积极研究，如表4所示，希望能揭示侵袭性脑膜瘤的治疗效果。
表4。正在进行的使用ICI治疗脑膜瘤的前瞻性试验表。
结论
从理论和临床前的角度来看，ICI和RT的协同作用是非常合乎逻辑的。将这些想法用于临床治疗中枢神经系统疾病的道路仍然很长，并且将从逐步建立理解的循证方法中获益最多。尽管ICI联合RT在治疗各种组织学的脑转移瘤中安全有效，但更大的前瞻性试验有待于更明确地回答这些问题。特别是，关于在SRS治疗之前或之后给予ICI的相对疗效，治疗相关毒性和疗效的相关性，以及仍然存在在ICI背景下提供最佳治疗益处所需的RT剂量等问题。在原发性中枢神经系统肿瘤中，ICI的明确时间和地点仍有待确定，特别是目前的形式。至少在短期内，放射治疗仍可能是原发性中枢神经系统癌症治疗的一个组成部分，我们希望继续探索放射治疗与免疫治疗的交叉。虽然我们相信免疫治疗可能是胶质母细胞瘤治疗方案的重要组成部分，但需要进一步了解调节免疫系统激活和免疫抑制的机制。Cloughesy等的研究表明，检查点免疫治疗的新辅助管理可能是重要的，并且可能有助于促进理解。如何以及何时使用ICI仍在研究中，因为研究继续寻找可能导致这些历史上预后不良的毁灭性疾病的治疗效果很小的信号（How and when to use ICI continues to be investigated, as studies continue to search for signals that may lead to even a small therapeutic benefit in these devastating diseases with historically poor prognoses.）。shu
