自2012年首次报道以来（Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell. 2012），铁死亡 (Ferroptosis) 已被普遍接受为一种铁依赖，区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬和细胞焦亡的新型细胞程序性死亡方式，以铁离子调控、谷胱甘肽代谢紊乱以及脂质过氧化为主要特征，在疾病发生发展和治疗中发挥重要作用。Targeting ferroptosis in breast cancer. Biomark Res 8, 58 (2020).2022年7月，铁死亡发现者，哥伦比亚大学Brent R.Stockwell教授在Cell杂志发表题为Ferroptosis turns 10：Emerging mechanisms, physiological functions, and therapeutic applications的综述，系统概述了铁死亡研究进展和未解决的主要问题。Stockwell教授在新陈代谢、活性氧生物学和铁调节交叉处为中心的框架内总结了铁死亡的研究范式和六个有助于理解铁死亡的关键概念。①不同脂质成分对铁死亡的效应不同。不饱和脂肪酸对铁死亡有抑制作用，具体机制还在研究中。②铁死亡 ≠ ROS累积。有可能产生ROS但没有发生铁死亡。③铁积累 ≠ 铁死亡。二价铁促进铁死亡，而三价铁主要结合在Ferritin中，是惰性的。铁死亡研究中，铁离子的检测要注意其氧化还原状态。④铁死亡是否属于特殊的细胞坏死还没有定论。⑤铁死亡在不同情况下具有炎症性和/或免疫原性的程度仍不确定。⑥铁死亡受到代谢，ROS和铁离子共同调控。因此，扰乱代谢、铁稳态和ROS水平是调节细胞对铁死亡感性的关键手段。铁死亡的免疫研究可能是个不错的方向！在铁死亡表型的研究中，通常的研究方法包括但不限于①脂质过氧化Marker：硫代巴比妥酸反应底物（TBARS）检测；C11-BODPY荧光探针检测；LC-MS/MS脂质组学检测；anti-HNE FerAb 抗体检测；anti-MDA加成底物抗体（1F83）检测；②线粒体特征：用透射电镜观察细胞的精细结构，可以发生铁死亡的细胞，线粒体体积缩小，线粒体膜密度增高，线粒体嵴减少或消失；线粒体皱缩状态；③基因检测：上调基因：CHAC1，PTGS2，SLC7A11，ACSL4；下调基因：RGS4。④TfR1亚细胞定位变化检测：高尔基体到细胞质膜的定位变化。鉴定是否发生铁死亡的标准：上述Marker至少需要做三种以上Marker的检测（这些Marker需要在细胞发生死亡之前进行检测）；脂质过氧化必须检测。
浙江大学王福俤和闵军霞两位教授是国内铁死亡领域的领军人物。王福俤团队铁研究始于2004年，且早在 2012 年之前，就已经发表数十篇铁调控相关论文。在铁死亡研究领域，王福俤团队重点回答铁是如何诱发铁死亡的（机制），以及铁死亡在心脏、肝脏和肾脏等重要脏器疾病诊治中的作用（治疗）。2022年底，由王福俤教授主编的国内第一部系统介绍铁死亡的专著《铁死亡》正式出版，全面系统地论述了铁死亡经典研究成果和最新进展，填补了铁死亡领域中文书籍的空白。全书分5部分，从科研常识的角度看，正好涵盖疾病、表型、模型、方法和基因五个方面，是我们从事所有表型研究的经典著作！如果是从事铁死亡研究，《铁死亡》这本书是值得反复阅读的！铁死亡研究的动物模型（《铁死亡》p919-920）进入2024年后，尤其是近段时间，王福俤、闵军霞教授团队持续在铁死亡研究领域发力，在STTT、Science Bulletin和Cell Metabolism等国际知名期刊发表论文多篇，引起广泛社会关注，我们一起来看看吧！![]()
2024年9月，王福俤、傅国胜、闵军霞教授团队合作在STTT杂志发表题为Characterization of ferroptosis-triggered pyroptotic signaling in heart failure 的研究论文。该研究发现，在压力超负荷引起的心力衰竭中，磷脂酰乙醇胺（PE）的产生和ACSL4表达均显著增加（动物模型、表型）。在小鼠心肌细胞中特异性过表达Acsl4会通过铁死亡加剧主动脉弓缩窄（TAC）诱导的心肌肥厚，而通过药物阻断和基因敲除Acsl4则可减轻TAC诱导的心肌肥厚（表型确认）。![]()
在机制研究方面，研究人员借助测序数据的差异分析和KEGG富集分析等，发现ACSL4依赖的铁死亡驱动细胞焦亡，以响应心脏血液动力学压力，提示靶向ACSL4 -铁死亡-焦亡信号通路可能为预防心力衰竭提供有前景的治疗策略。
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该研究从动物模型入手，从Loss-of-function和Gain-of-function两个角度，借助多组学筛选、湿实验验证的策略，找到了铁死亡诱导心力衰竭的新机制和治疗靶点，非常棒！
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2024年9月，王福俤、闵军霞教授团队在 Science Bulletin杂志发表题为Essentiality of SLC7A11-Mediated Nonessential Amino Acids in MASLD的研究论文。这项研究首次发现，非必需氨基酸转运蛋白SLC7A11，在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中起关键作用。在MASLD患者中，SLC7A11的高表达水平与临床分级直接相关。![]()
基于Loss-of-function和Gain-of-function模型的实验结果，研究人员发现Slc7a11缺陷可通过经典的半胱氨酸/胱氨酸途径缺乏诱导铁死亡，从而加速MASLD进展；而在肝脏中过表达Slc7a11小鼠中，丝氨酸缺乏及其导致的体内半胱氨酸合成障碍，也可通过铁死亡诱导MASLD进展。因此，肝脏SLC7A11介导的非必需氨基酸代谢失衡会促进MASLD疾病进展，丝氨酸缺乏导致的铁死亡可成为治疗MASLD的新策略。这篇文章使用了测序数据和生信分析的手段，是非常经典的干、湿实验结合的研究论文，值得大家借鉴和学习！
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2024年9月，南方医科大学检验与生物技术学院马强教授、浙江大学药学院平渊教授、浙江大学医学院王福俤教授和南方医科大学第七附属医院邹小明教授合作在Acta Pharmaceutica Sinica杂志合作发表题为Heme Oxygenase 1-Mediated Ferroptosis in Kupffer Cells Initiates Liver Injury during Heat Stroke的研究论文，利用小鼠巨噬细胞单细胞RNA测序数据分析，发现Clec4F+/CD206+ KCs（KC2）对铁死亡高度敏感，其中HMOX-1起关键作用。
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通过KCs特异性敲除Hmox1小鼠模型，确证血红素加氧酶-1（heme oxygenase 1，HMOX-1）对KC2中NLRP3炎性小体的激活，然后利用磷脂酰肌醇4-激酶（PI4K）抑制剂筛选发现磷脂酰肌醇4-激酶β（PI4Kβ）产生的磷脂酰肌醇4-磷酸（PI4P）是激活NLRP3炎性小体的关键分子。最后，通过网站预测和单细胞测序数据分析，发现早期生长反应因子1 （Early Growth Response Factor 1，EGR1）调节HMOX-1的转录，揭示了HS（heat shock）条件下，HMOX-1介导的Kupffer细胞铁死亡引发肝脏炎症，为HS患者精准靶向治疗提供了依据。还是那句话，铁死亡的免疫研究可能是个不错的方向！2024年8月，王福俤教授、闵军霞教授团队联合温州医科大学郑明华教授团队、浙江大学药学院俞永平教授团队在代谢顶刊Cell Metabolism杂志发表题为Integrative clinical and preclinical studies identify FerroTerminator1 as a potent therapeutic drug for MASH的研究论文。该论文通过分析MASH患者人群的队列数据，并结合多种小鼠MASH疾病模型功能筛选，发现新型铁螯合剂FOT1（FerroTerminator1，铁死终结者）能够有效防治MASH疾病的发生、发展；进一步的机制研究发现，肝铁蓄积通过c-MYC-ACSL4调控轴引发铁死亡进而加速MASH疾病进展。此外，作者通过MASH患者人群队列和多种小鼠疾病模型数据整合分析，发现血清铁蛋白水平可作为评估FOT1治疗MASH疾病药效的可靠生物标志物。针对该研究，来自哈佛大学医学院附属麻省总医院-肝脏中心教授、Hepatology副主编的Raymond T. Chung教授，与苏州大学医学院特聘教授邵拓博士在Cell Metabolism期刊上发表题为Ironing out MAFLD - therapeutic targeting of liver ferroptosis的评论Preview，高度评价这项发现的重要意义。我们多次说，一个人或一个团队的成长，需要积累；一个领域的发展，也是需要积累的！30多年走来，王福俤教授从一个人，到一个团队，在铁死亡研究领域内，不断取得进步并成为国内外权威，正是“步步为营，久久为功”的写照，也是“尊严只在剑锋之上，真理只在大炮射程之内”的体现！We are always looking for talented and motivated individuals to join our group as Postdoctoral Fellows to do research in metal metabolism and ferroptosis. If you are interested in, please email me at: fwang@zju.edu.cn.祝贺王福俤和闵军霞教授团队，期待他们的更多成果，期待铁死亡领域更多的中国力量！
