应该如何正确理解Estimand概念的应用价值丨2024 DIA中国药物研发定量科学论坛（QSF）分会场总结

估计目标（Estimand）框架的初衷是为了解读感兴趣的临床问题以及正确的回答临床问题。从ICH E9(R1) Estimand框架落地实施5年以来，Estimand的概念对药物研发人员已经不再陌生。但是Etimand的应用仍然面临着不少困难和挑战，对Estimand的选择和描述仍然是申办方内部不同专业之间，以及申办方与监管之间持续沟通的核心问题之一。Estimand在临床试验的各个阶段到底起到了什么样的作用，是否实现了ICE E9(R1)的初衷，达到了预期的应用价值？这个分论坛将基于实际数据和开放的讨论，分享Estimand实施过程中的观察和反馈，探索最大化Estimand应用价值的方法和思路。

此专题讨论由诺华中国的韦加为博士组织和主持，邀请了来自各大药企的统计师分别从试验目的阶段、统计分析阶段、统计报告和递交三个阶段探讨estimand框架实施的问题。并邀请了东部战区总医院重症医学科主任医师兼医学统计学教研室主任刘玉秀教授，博济医药首席统计学家、博济数据总经理李新旭博士作为讨论嘉宾。

第一环节由来自百济神州统计副总监张娟博士和诺华生物统计副总监尹方方主讲如何明确试验目的和如何将试验目的转化为感兴趣的临床问题，刘玉秀教授为讨论嘉宾。第二个环节由来自北京康特瑞科统计科技有限责任公司的总经理蒋志伟博士、强生创新制药研发高级资深统计师陈宇平博士分享Estimand框架下的数据分析与实施，韦加为博士为讨论嘉宾。在统计报告和递交阶段的问题探讨，计划邀请的礼来苏州制药有限公司统计总监李红莹博士因故不能来到现场，由李新旭博士分享这个阶段的一些问题和挑战并作为讨论嘉宾。

第一部分：试验目的阶段

专题报告1 Estimand决策过程第一步，明确试验目的

百济神州统计副总监

张娟博士

专题报告2 如何将研究目的转化为清晰易懂的临床问题

接下来介绍了诺华新发布的指导文件中提出的关于制定感兴趣的临床问题的7条主要原则：1. 在试验设计之初制定感兴趣的临床问题；2. 着重于临床和监管决策；3. 感兴趣的临床问题是对治疗效果完整概括；4. 避免复杂的临床问题，着重于重要的对结果有影响的伴发事件；5. 讨论过程是循序渐进的、迭代的、多学科的。6. 特别强调合理解释的重要性，也就是从底层逻辑上回答，为什么这个感兴趣的临床问题能够支持利益相关者的决策；7. 使用自然的非技术的语言描述感兴趣的临床问题，使之更好理解和沟通。

然后使用一个基于真实的研究背景设计的一个模拟的研究，给大家展示了使用三部法制定感兴趣的临床问题的过程：1. 从核心问题开始，常常是对特定环境的理解；2. 使用Estimand thinking丰富问题关键信息，比如目标人群，治疗策略，临床效果，以及重要的伴发事件及其处理，并对问题的合理性进行解释；3. 对问题的描述进行润色，最终制定一个简洁明了、方便不同利益相关方进行沟通的科学问题。

专家讨论

刘玉秀教授首先肯定了前面两个报告对研究目的阶段深入探讨的必要性，认为这是关系到后面试验方向的问题。而对试验目的的探讨又比想象中复杂的多，需要足够重视。

接下来针对几个问题，进行了讨论。

Estimand框架是否帮助到各方对感兴趣的临床问题达成共识，临床在这个阶段是否充分参与？

讨论：刘玉秀教授从他在医院与临床医生的科研合作交流中，感受到临床医生对Estimand的参与不多、认识不够，甚至不理解、难接受，所以让临床充分参与，相关培训还是非常重要的。韦博士也提到了药厂和监管沟通Estimand的过程中，也大都是统计师在参与。所以希望通过构建感兴趣的临床问题，让更多非统计的人参与进来。李新旭博士提到了在药厂向监管咨询的过程中，大都着重于伴发事件处理策略的选择，没有明确提问“试验的临床问题是否合适？“，导致监管临床审评员的参与度较低。如果能够将问题描述清楚，则可推动临床审评员参与到讨论中。

构建Estimand需要各方合议，是否能制定一个大家较为认同的规则和程序？

讨论：刘教授认为制定一套规则是必要且非常重要的，希望通过工业界的经验，监管部门和学术组织进一步细化相关指导原则。韦博士提到了，形成一个程序最终是希望促进团队的讨论和思考，而不是成为一种刻板套路。实施Estimand的最终的目的是需要重新回到要回答的科学问题上。

感兴趣的临床问题到底要怎么描述才能让stakeholders都能看懂？基于前面的讨论已经充分解答，因此不再重复。

最后刘教授对这个环节做了总结，5年来Estimand对药物研发、监管审批甚至是学术界都是有影响的，到底是带来了好处还是使之更复杂，目前很难回答，也是今天专题的主要目的，思考Estimand的应用价值。下一步的工作将着重于完善指导原则，让Estimand的实施更有效、更高效。

东部战区总医院重症医学科主任医师兼医学统计学教研室主任

刘玉秀教授

第二部分：试验设计及统计分析阶段

来自北京康特瑞科的蒋志伟博士针对数据分析过程中的Estimand落地实施，分享了两个主要问题。第一个是估计目标的实施对数据管理的工作有哪些影响，需要考虑什么？CRF的设计关系到伴发事件相关数据的收集，DM需要考虑数据来源，CRF设计是否满足需求等。此外，通常伴发事件的识别需要医学同事的支持。

第二个问题，对于统计编程的工作，怎么在SDTM、ADAM制作中将Estimand，以及数据分析的考虑点能够纳入进来。推荐大家根据关于ICH E9(R1)的PHUSE白皮书来执行。此外还分享了康特团队的一些新思路，比如如何产生针对伴发事件的数据集。在写分析数据集的审阅指南的时候，新增章节来指导统计编程过程中如何实施伴发事件。并举例说明不同病人发生不同的伴发事件情形下的数据处理。

最后蒋博士还跟大家探讨了在早期研究中是否需要定义Estimand，以及如何更好的定义estimand和统计分析的考虑点，以更好的支持关键临床试验设计。

专题报告4 Estimand框架下的统计分析：计划与实施

来自强生创新制药的陈宇平博士跟大家分享了在Estimand框架下统计分析计划和执行的一些理解和思考。统计分析其实就是要定义和Estimand一致的估计量，包括主要估计量，以及敏感性估计量。在主要估计量下，需要明确分析数据集，考虑缺失数据如何处理，统计模型的假设等。当主要估计量所依赖的假设不成立或者数据有局限性时，可定义一系列敏感性估计量来验证主要估计量的稳健性。并通过一个例子具体阐述了如何在Estimand框架下纳入这些考虑。

此外，陈宇平博士还对Estimand框架是否减少一些不必要的统计分析这个问题展开了探讨。Estimand框架有助于明确统计分析目的，如果某些分析没有明确定义的Estimand，没有明确的分析目的，那么就需要考虑其必要性了，比如PPS。

陈博士还提到Estimand对统计分析执行的影响，比如，使分析变得更加透明、易于理解，增加不同研究的可比性，帮助监管机构更有效地审阅以及重现结果等。

第三部分：结果报告及递交阶段

李新旭博士曾经在国家药审中心工作，担任主审审评员，同时参加了ICH E9(R1)指导原则的国际协调工作，所以不仅在Estimand方面是专家，也同样具有监管的思考角度。他就伴发事件处理策略上面使用的一些问题发表了一些看法。

李博士先谈了第一个困惑就是当考虑很多伴发事件的情况下如何定义临床问题。是否应该定义一个主要的伴发事件？也就是要针对这一个核心的伴发事件来明确临床问题。然后李博士谈了几种伴发事件处理策略的使用时的考量。

第一个疗法策略，疗法策略更多的是基于优效设计的，对非劣和等效监管的考虑是不一样的。此外他强调了不管用什么策略，在临床试验过程中，所有数据的收集都是必要的，至于后面用什么样的策略处理，不影响数据的收集。

第二个是假想策略下对伴发事件发生后的二分类变量或等级变量的模拟是否能按照连续性变量的模拟来做，这可能是一个挑战。此外他还讨论了使用假想策略的合理性，是否能够合理假设伴发事件的发生与疗效无关而采用完全随机的模拟。

第三个问题是复合变量策略，似乎更合适二分类变量。对连续性变量的赋值目前没有统一的标准，容易产生不同意见。

第四个是在治策略使用时的常见困惑，比如当在治策略下的伴发事件发生时间不是一个固定的时间长度，那么就很难对治疗效果进行清晰的解释。

第五个是主层策略，最大的挑战是需要提前预测受试者进入不同的主层，要考虑到每层样本量的分配、随机、对协变量的矫正、以及主层预测失误等问题。另外，主层策略对结果的解释也存在很多挑战。

最后李博士谈到在结果报告和递交过程中，更注重结果数字背后的Estimand细节，比如伴发事件发生的类别和频次等对不同研究的同类评价指标的结果可比性的影响等。因此希望在CSR中对Estimand要素的细节进行足够的描述。如果要解决的临床问题比较清晰，那么在说明书中对Estimand的描述更容易。

李博士还强调希望不要因为过多关注伴发事件及其处理策略而忽视了试验质量控制。应提高试验质量以尽可能减少伴发事件的发生。

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