药物的研发和批准，需要基于充分的临床证据。例如，FDA指南中所强调的substantial evidence对于研发过程中所产生的证据提出了明确要求。另一方面，在药物研发竞争越发激烈的大环境下，除了从顶层设计差异化的研发策略，申办方希望从临床研究模式、试验设计和运营、以及证据产生渠道（例如RWE）等方面进行加速。然而，临床研究的效率和临床证据强度难以兼得。未积累足够数据的关键研究往往难以获得监管首肯，无法提供充分临床证据的关键研究结果难以获得目标人群的上市批准。因此,申办方在与监管机构进行沟通交流的过程中，关于临床研究证据的充分性评价也将成为必然的关注点。
2024年10月17-19日，第十二届药物研发定量科学论坛（QSF）在南京成功召开。10月18日下午，QSF举办了一场以“如何评价临床研究证据支持监管注册的充分性”的专题讨论会，该讨论会由复旦大学附属中山医院研究员，临床研究中心办公室主任，生物统计室主任黄丽红老师和齐鲁制药统计与编程部门负责人，执行总监张韬博士联席主持。特邀南京医科大学公共卫生学院副院长赵杨教授、诺思格首席科学官陈刚博士、和铂医药资深副总裁，数统部门负责人李伟东博士、东部战区总医院全军肿瘤中心副主任医师成远博士、齐鲁制药临床研发中心统计经理杨泽禹、君实生物统计总监于文博做报告，南京医科大学生物统计学陈峰教授、空军军医大学生物统计学教授夏结来教授参加讨论，聚焦相关研发场景，与大家共同探讨临床研究证据充分性的评价方法以及提升策略。
专题报告1
RWE的证据等级评价
赵杨教授在演讲中深入探讨了真实世界证据（RWE）在临床研究中的证据等级评价，全面分享了从定义、重要性以及常用的证据等级分类方法，为医疗决策提供了宝贵洞见。
赵杨教授首先探讨了证据与研究设计之间的关系，以及临床证据的考量。赵杨教授提到尽管“证据”一词在科研领域广泛使用，但仍然缺乏一个统一认可的定义，并强调了定义“证据”的重要性。接下来区分了探索性研究和确证性研究的目的和方法，其中探索性研究可能采用更灵活的设计和分析方法，而确证性研究则基于预先提出假设并进行评价。紧接着进一步回顾了确证性临床研究的三个基本点：随机对照、严格控制一类错误、先计划后实施，这是其成为高等级证据的基础。赵杨教授还特别强调了分析的计划性，即在设计临床试验时，应在方案的统计章节中详细描述数据的最终统计分析方法，只有方案中预设的分析才被认为是确证性的。
南京医科大学公共卫生学院副院长
赵杨教授
最后赵杨教授系统介绍了GRADE评价系统和非随机干预研究偏倚风险评估工具（ROBINS-I）。GRADE评价系统综合研究设计、量效反应、偏倚、间接性、不确定性等多种因素确定证据质量的最终等级。ROIBINS-I则从混杂偏倚、受试者/患者选择偏倚、干预分类偏倚、干预偏差偏倚、缺失数据偏倚等不同层面对偏倚水平进行评估。基于此，可借鉴GRADE和ROBINS-I来搭建真实世界证据等级评价交互平台。除此之外，赵杨博士对其研究团队研发的真实世界研究证据评价平台ROSE平台进行详细介绍。该平台包含的四个模块：模块一为偏倚评估，其借鉴ROBINS-I工具对干预前、干预和干预后的七个偏倚领域的信号问题进行偏倚的评估；模块二为可观测到的混杂评估，其通过对倾向性评分进行匹配、加权等调整已观测到的混杂，使用SMD评估均衡性；模块三为未测量混杂的评估，其通过E-value，rule-out approach等方法评估未测量混杂，调整未测量混杂的影响；模块四为样本量评估，其通过设置样本量等参数，计算真实世界研究的把握度。赵杨教授表示该平台具备评估过程简单易懂、结果可视化、创新性、实用性及具有一定的权威性的亮点。
专题报告2
从监管的角度谈新药临床研究的“充分证据”
陈刚博士的演讲从统计角度详细探讨了临床证据的“质”与“量”，并结合实际案例，为医药研发人员提供了监管视角下对新药临床研究中充分证据“宝贵指导，特别是强调了在内卷的大环境下，在追求新药上市效率的同时也必须确保研究的质量和证据的充分性。
陈刚博士首先提到，新药进入临床研究后的成功率仅约十分之一，这一数据强调了临床研究的复杂性和挑战性。在介绍FDA对新药临床研究的充分证据要求时，陈刚博士引用了FDA 2019年的指南，强调了“充分证据”指的是支持新药有效性证据的质量和数量，所有支持有效性的临床研究都应是设计适当且高质量的，即充分且控制良好的临床试验。
接下来对指南中证据的“质“与”量“分别做了详细解读。在”质“的方面，应确保临床试验设计的合理性和科学的严谨性，确保临床试验各类错误得到良好的控制。在谈到创新设计可能对证据“质”的影响时，陈刚博士特别提到创新设计可能提高研究效率，但也可能降低证据的“质”，如FDA特别关注适应性设计会给试验可能带来的偏倚和结果解释问题。
在“量“的方面，陈刚博士介绍了指南中提到的证据数量要求，需要两个充分且控制良好的临床试验，或在一些特定情况下可以接受一个充分且控制良好的临床试验加上其他确证性证据。
陈刚博士最后小结，检验新药是否有效需要充分的证据支持，监管指南明确指出要从质和量两个方面来考虑，统计设计及分析方法在充分证据的质和量中起了不可替代的重要作用。我们一方面希望用创新设计提高效率让有效的新药尽快上市，但同时必须要保证充分证据的质和量，这对统计学及统计师们来说是一个巨大的挑战。
诺思格首席科学官
陈刚博士
专题报告3
FDA递交中有效性证据的变化：对真实案例的回顾
在美国食品药品监督管理局（FDA）的新药上市申请中，有效性证据的要求一直是一个关键的考量因素。李伟东博士的演讲侧重了FDA递交中有效性证据的灵活性考量，并分享了几个FDA递交的真实案例，以反映FDA在不同情况下的审批实践。
李伟东博士首先简要介绍了FDA新药申请有效性证据的历史背景与指南更新。自1962年以来，FDA要求新药申请需要提供有效性证据（1962年以前只要能证明药物安全性即可考虑获批上市）。1998年发布的早期指南强调了充分且控制良好的临床试验，以及独立证据支持（通常需要重复发现，例如两项独立研究）。到了2019年，FDA进一步具体化了对临床证据质量、设计、终点和统计考虑以及临床证据数量的要求（包括两种充分且控制良好的试验或一项试验加上其他确证性证据），同时在某些特殊情况下展现了灵活性。
接下来李伟东博士详细分析了三个案例说明了FDA在不同情况下审批的灵活性。第一个案例是结核病药物Sirturo® (TMC207, bedaquiline)，其最初的NDA是基于两项II期临床试验，最终在2024年获得FDA的完全批准。美国的抗药结合发生率并不高，这个案例获得FDA的审批更多是考虑为发展中国家做一个指南，惠及更多发展中国家的公共卫生需求。第二个案例是关于Xiidra（lifitegrast眼用溶液）的批准，该药物用于治疗干眼症，基于一项II期试验、三项III期试验和一项长期安全性研究获得批准，FDA对干眼疾病的开发也不再要求必须在同一个试验中同时证明体征和症状的疗效。第三个案例是关于Xarelto®（Rivaroxaban）的失败案例。尽管该药物在其他适应症上已获得批准，但在递交用于急性冠状动脉综合征（ACS）的sNDA时，由于数据缺失率高、缺乏预期的剂量反应关系、主要终点在高低剂量疗效的不一致性、以及缺乏其他外部支持性证据从而无法平衡风险获益而最终被FDA拒绝。但是李伟东博士也特意提到，这个药物在特定biomarker阳性人群中最终获得了EMA的批准，体现了不同监管机构评估标准的区别以及临床试验审批也可能是具有一定的偶然性的。
最后李伟东博士对本次演讲做了小结。尽管FDA的指南在二十多年间有所更新，但对于充分证据的标准基本保持一致。同时，FDA在特定情况下展现出的灵活性，为新药审批提供了更多的可能。然而，李伟东博士特别指出了包括新技术（如细胞和基因疗法）、新疾病（如地区特定疾病）、新要求（如地区样本量要求）的出现，以及不断演变的治疗实践和治疗选择，给中国制药公司带来了更多新兴的挑战。没有什么原则是一成不变的，新药审批过程中对有效性证据要求的灵活性，需要和监管机构进行充分的沟通和探讨。
和铂医药资深副总裁，数统部门负责人
李伟东博士
专题报告4
IIT研究在新药研发中的价值与挑战
成远博士从临床医生的角度阐述了研究者发起的临床研究（IIT）在新药研发中的价值与临床开发计划（CDP）。演讲突出了IIT研究在中国的快速增长，以及在新药研发中的核心作用与面临的挑战。
成远博士首先提到，在过去十年中，中国在www.clinicaltrials.gov上注册的IIT研究数量显著增加，其中肿瘤相关研究占比高达36.3%-48.5%，且开展较多的适应症多为我国的主要瘤种，说明IIT更贴近临床，主要针对的是我国未被满足的临床需求。IIT在药物研发的各个阶段中起到了关键的支持作用，特别是在临床试验和药物上市后监测阶段，帮助验证药物的长期安全性、有效性，并可能为药物提供新的适应症依据。尽管IIT研究具有显著价值，但成远博士也指出了其面临的挑战，包括法规支持不足、研究经费匮乏、专业化团队薄弱、伦理审查难以满足需求等问题，这需要国家层面的重视和政策支持，以提高IIT研究的质量和效率。成远博士进一步讨论了临床开发计划（CDP）在IIT研究中的重要性。以“终”为“始”的理念，即从最终目标出发，反向规划整个临床开发策略内容。成远博士列举了诸多生动的实例说明IIT研究需要在整体开发背景下进行，确保研究的相互印证、合理性和逻辑性。最后，成远博士呼吁加强临床研究的多学科合作，加强工业界与临床的交流，以患者为中心关注临床需求，共同推动新药的研发进程。
东部战区总医院全军肿瘤中心副主任医师
成远博士
专题报告5
充分积累获益人群的临床证据-全人群/阳性人群的考量与案例分析
杨泽禹的演讲聚焦于全人群和阳性人群的统计考量，并通过案例分析阐述了如何通过合适的临床试验设计来充分积累获益人群的临床证据。
杨泽禹首先介绍了背景，在特定的药物机理下，只是针对全人群的有效性证明，可能已经不能够完全满足监管获批需求，需要同时证明亚组人群的有效性。接着通过分享一系列获批案例，KEYNOTE-811、KEYNOTE-826、PROpel和CheckMate-649研究分别展示了当在试验设计时未计划对亚组人群进行分析或进行假设性检验、考虑了亚组的多重性问题情况下的获批概况以及同一试验不同监管对亚族人群的不同获批情况。这些案例说明了全人群达到统计优效并不一定等于全人群会被获批，需要亚组人群保持同样的优势趋势。并且需要注意如果药物机制存在对某种亚族人群具有优势，则需要在试验设计阶段事先定义好亚组分析以及相应的一类错误控制方法，选择什么合适的一类错误控制方法以及期中分析时间点是需要谨慎考虑的。此外，介绍了在充分积累获益人群的临床证据背景下，如何对探索性研究和确证性研究进行设计，并对DESTINY-Breast04和BESTINY-Breast06试验进行对比案例分析。杨泽禹总结，随着精准医疗时代的到来，监管机构对基于生物标志物的亚组人群的关注度越来越高。因此，申办方需要在探索性研究中对这些亚组人群进行充分探索，并在确证性研究中进行良好的设计，在适应性设计中应确保试验的完整性，以积累对监管获批充分的证据。
齐鲁制药临床研发中心统计经理
杨泽禹
专题报告6
如何满足不同监管的临床证据充分性要求-中国主导的研究设计考量和案例
随着中国药企越来越多地参与全球市场竞争，满足不同监管机构的临床证据充分性要求变得尤为重要。于文博的演讲提供了一个全面的框架，旨在帮助中国药企在海外递交和开展多区域临床试验（M(R)CT）时进行综合考量。
于文博首先概述了美国和日本近期发布或更新的指南对临床证据要求的变化，提到美国ODAC会议决议会对后面类似产品的整个研发策略有重要的指导意义，需要密切关注。对MRCT前是否可以跳过日本I期临床研究的决策路径、孤儿药指定的新原则、以及生物类似药的日本指南更新都做了详细的介绍。接下来详细汇总了国产药物在欧美日的获批情况包括舒格利单抗、替雷利珠单抗、泽布替尼等药物的关键注册试验和获批细节，提到中国药企在海外递交和开展MRCT时需要考虑诸多影响因素，例如不同的疾病治疗背景、监管法规、运营可行性、竞争格局、产品管线地位以及成本时间收益。在诸多中国主导的研究案例中，于文博特别分析了特瑞普利单抗在欧盟、美国、印度和中国香港的获批案例，详细介绍了特瑞普利单抗的研发里程碑，与FDA、EMA不同的沟通问题和注册策略，强调了在不同监管环境下的策略调整。
于文博总结，中国药企需要密切关注国际法律法规和行业动态的变化，准确定位自身产品，并制定符合自身条件和当前全球研发和注册环境下的开发计划。
君实生物统计总监
于文博
圆桌讨论环节
本次讨论由张韬博士主持，特别邀请了夏结来教授、陈峰教授、陈刚老师、李伟东老师、成远老师和于文博老师，就如何在临床证据充分的基础上采用创新设计加速临床研发，以及面对临床证据充分性问题如何与监管机构有效沟通等进行了深入讨论。对于当今面对的创新设计的挑战与机遇，陈峰教授指出创新设计并非仅为使用而使用，其目的应明确，且创新设计的成本通常高于传统设计。监管机构对创新设计是持开放态度的，但同时担忧数据的真实性和完整性。夏结来教授补充创新设计应从科学角度出发，避免因法规空子而产生的问题。陈刚老师则从监管角度分享了他对创新设计的看法，强调了在创新中控制风险的重要性。专家们在讨论环节分享了许多案例，进一步提到与监管机构的充分沟通对于创新设计的接受至关重要。
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