2024年11月21日，Neurogene公司发布公告，正在进行的 NGN-401 基因疗法 1/2 期临床试验中，接受 3×10¹⁵ vg 剂量治疗的一名受试者因并发症不幸去世。
11月5日，一名接受3×10¹⁵ vg高剂量NGN-401治疗的患者出现了系统性炎症免疫毒性反应。这是一种罕见且生命威胁的免疫反应，通常与高剂量腺相关病毒（AAV）基因疗法的全身暴露相关，表现为异常的细胞因子释放，进而引发嗜血细胞综合征（HLH）和多系统炎症反应。尽管积极治疗，患者的病情持续恶化，并最终于2024年11月18日不幸去世。
Neurogene公司在获悉事件后，立即与美国食品药品监督管理局（FDA）进行沟通，并保证保持透明度。FDA审查了NGN-401的安全性数据，并批准公司继续使用低剂量组（1×10¹⁵ vg）进行1/2期试验。与此同时，Neurogene暂停了高剂量组（3×10¹⁵ vg）的进一步使用，并决定不再招募新参与者。
截至目前，低剂量组的五名参与者和接受高剂量组的前两名参与者中，均未报告治疗相关的其他严重不良事件。低剂量组的所有不良事件均为1级（轻微），大多数是已知的AAV载体相关风险，通过类固醇治疗，所有不良事件都已得到缓解或正在缓解中。
在低剂量组（1×10¹⁵ vg）中，前四名接受治疗的患者在临床医生评定的临床总体印象改善量表（CGI-I）上被评为“大大改善”。此外，NGN-401在雷特综合征行为问卷中也显示出明显的改善，且所有患者在至少一个核心临床领域（如行走、语言、手功能等）达到了发育里程碑或获得新技能。这些改善随着时间的推移而加深，显示出该疗法的长期效应。
在低剂量水平下，NGN-401的耐受性良好，大多数副作用是与AAV载体相关的已知毒性，且没有发生癫痫发作或脑室内不良事件。
11月11日披露不良反应之前，Neurogene的股价大约为每股71美元。11月18日早晨市场开盘时，公司股价再次下跌至每股22.01美元，截止到发稿日，公司股价为每股20.3美元。
然而，分析师们总体上对试验数据持积极态度，认为NGN-401在雷特综合征患者中的疗效表现强劲且持续。BMO Capital Markets的分析师Keith Tapper和Evan Seigerman在投资者报告中表示，NGN-401的I/II期数据“强劲”，并指出该疗法的治疗效果是一致且持久的，随着时间的推移，改善效果会进一步加深。BMO分析师认为，尽管股价下跌，投资者的反应可能是对安全数据的“过度反应”，他们继续将Neurogene视为雷特基因治疗的领导者，并预计该市场机会可达25亿美元。
Truist Securities的Joon Lee也对不良事件并不过于担忧，指出“3×10¹⁵ vg剂量偏高”，并表示这种与AAV相关的免疫反应可能是与剂量过高有关的。他补充说，考虑到低剂量组的安全性表现较好，Neurogene的研究仍然值得期待。
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