Hi,各位爱好有机合成的小伙伴，晚上好。
今天给大家来点颠覆性化学：芳环与芳环的连接，不要动不动就是Suzuki等偶联。改变思维定式，颠覆传统认知，叔丁醇钠或者叔丁醇钾就可以直接让2个苯环像发生"取代"反应一样连接起来，这种类型的反应称作HAS（Homolytic Aromatic Substitution Reactions）反应。
为了让大家更好的了解HAS反应，下图比较直观：相信很多小伙伴都做过SNAr反应：缺电子芳环直接和亲核试剂如胺，醇，硫醇或者二羰基发生取代反应，构建C-C,C-N,C-O以及C-S键，同时失去一分子HX（X为卤素），得到目标产物；但是二芳基，我们恐怕是不敢相信能让2个苯环直接发生取代反应吧？苯环具有亲核性这个没错，比如傅克烷基化以及傅克酰基化反应，但是普通芳环的卤素离去性那是很差的。所以2芳环的构建方法基本上都是Suzuki反应走起来。
但是化学是不断进步的，北大Zhang-Jie Shi，武大Aiwen Lei等课题组相继提出了利用叔丁醇钠或者叔丁醇钾，在菲咯啉或者DMEDA（N,N′-二甲基乙二胺）作配体，顺利使得芳环与芳环之间发生"取代反应",失去1分子卤化氢，得到2个苯环偶联产物。我们将这种类型的反应称作HAS反应。
很明显，HAS反应优势明显：1）不需要任何金属催化剂，CDMO行业，如果能省去过渡金属，无疑大大节约成本了；2）不管是叔丁醇钠、叔丁醇钾，还是菲咯啉或者DMEDA配体，都是大路货，完全不值钱，原料成本可以忽略；3）产物容易分离，金属残留不用考虑；其他优点各位小伙伴可以各抒己见了。
下面是小编画的，一般情况下，苯环与苯环偶联的思路，Suzuki前面已经说过了；其实还可以把芳基胺做成重氮盐，苯环直接去进攻。但是很明显，这些方法都不如HAS反应来的通过，谁不愿意去直接做“取代反应”呢？下面小编分别说说分子间和分子内HAS反应。
1）分子间HAS反应
从下图可以看出，HAS反应条件真的好简单，北大Zhang-Jie Shi课题组使用3当量叔丁醇钾，40%的1，10-菲咯啉作配体，化合物2直接作为溶剂，100度反应，直接实现2个芳环直接取代，得到偶联产物，相比于Suzuki,步骤精简，十分划算。值得注意的是，杂环卤代物也可以直接干。（Nat. Chem. 2010, 2, 1044）
同年Hayashi在JACS上也报道了类似方法，他们使用的是Ph-phen作为配体（1，10-菲咯啉衍生物，市场可以直接买），可以看到Ar-X的底物还是很广泛的，硝基，氰基，卤素不受影响。（ J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 15537）
武汉大学雷爱文同年在JACS上也报道了此类反应，他们使用了DMEDA（N,N′-二甲基乙二胺）作为配体，得到很多直接取代的偶联产物。.（J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 16737）
不用我多说了，3位大牛都在知名化学杂志报导芳基与芳基直接取代的反应（HAS反应），证明此类反应比较实用，而且不会造假，我们实验室去做的话，基本都不在话下。如果有小伙伴对机理感兴趣，请按照小编给的文章来源去查找。小编口述个大概：叔丁醇钾和配体形成络合物，络合物和芳基碘发生单电子转移（SET），芳基碘转化为芳基自由基和碘负离子，芳基自由基对苯环进攻后，形成产物。
2）分子内HAS反应
先来看看小编瞎画的分子结构，不知道HAS反应的话，我们极大可能是先Suzuki反应拿到3，然后Mitsunobu反应得到产物。可以看出，Suzuki反应2个底物都不一定很好合成。
可是换个思维，我们如果先把杂原子连接起来，最后实现芳环偶联，岂不快哉？如下图所示，杂原子连接后，其实我们很多时候都是用金属如Pd催化剂催化下，实现分子内类似Heck关环（C-H活化更加准确哈）。很明显，金属催化剂使用对于工艺放大不好，昂贵。而且底物官能团适应性不好，比如有硝基，氰基，卤素都不太好。但是现在有了HAS反应，一切变得那么容易：首先底物（先连接杂原子）合成十分简单，一步取代就完事，第二步叔丁醇钾直接促进“取代”，实在是完美。
对底物考察，发现各种C/N/O三并环都可以直接用HAS反应去构建，这无疑为药化合成提供了绝佳思路，HAS反应必须引起我们合成人员的关注，并广泛应用，小编认为哈。
OK，今天特地分享了HAS反应——实现2个苯环的直接取代：分子间反应代替了Suzuki反应（Suzuki反应步骤多，成本高）；分子内HAS反应提供了快捷构建三并环合成方法，希望这个方法以后得到各位合成人员的广泛关注并应用。
