2024年11月19日，英国广播公司刊发健康记者大卫.考克斯撰写的专题报道《长期疲劳：感染后持续存在的疲惫感》。
在新冠病毒席卷全球不久后，一种被称为“后病毒疲劳”的神秘症状逐渐浮现，这种症状并不只是新冠的专属，而是一系列由各种感染引发的顽固疲劳。
现在，科学家们正在逐步揭开它的秘密面纱。
被疲劳压垮：普通人的抗争之路
2023年夏天，31岁的蕾切尔·爱德华兹感染了新冠肺炎。自那次急性发作后，她一直在与严重的疲劳抗争，这种疲劳让她曾卧床整整数周。蕾切尔是住在阿姆斯特丹的营销经理，过去身体一向健康。然而，现在她形容自己的感觉就像“被大锚压住，喘不过气来”。
“长期新冠引发的疲劳与抚养新生儿或长时间在办公室加班的疲惫截然不同，”爱德华兹解释道。
“想象一下，你在完全缺乏睡眠、能量透支的情况下，完成了一生中最艰难的马拉松。随后，当肾上腺素耗尽时，你还得尝试走上100层楼梯。那就是我每天身体的感觉——肌肉无法动弹，甚至连把手举过头顶都做不到。”她说。
随着新冠疫情的持续蔓延，长期新冠症状逐渐被人们所认识。这些症状并未随急性感染的结束而消失，而是如影随形般地影响着一些患者的日常生活。
长期新冠的出现，仿佛为科学家们开启了一扇新的研究之门，它揭示了一种与其他感染后相似的持续性疲劳病症——不仅仅是新冠，一些人在从其他类型的感染中恢复后也会经历类似的困境。
长期以来，科学界对病毒感染后的疲劳了解甚少，很多人一度将其归结为心理问题。
然而，这种症状各异的长期疲劳不仅限于新冠感染，也与非典、埃博拉、爱泼斯坦-巴尔病毒、流感等感染，以及蜱传病原体引起的疾病，如莱姆病等存在密切关联。
疲劳的谜团：我们真正了解多少？
作为苏格兰阿伯丁的一名全科医生，罗莎琳德·亚当常常接诊那些被疲劳折磨的患者。然而，随着时间的推移，她逐渐意识到，“疲劳”这个词被广泛使用，甚至变得过于笼统。
无论是日常的劳累感，还是那种让人寸步难行、无法正常生活的极度疲惫，似乎都被笼统地归为同一类，这让亚当对“疲劳”这个词的模糊性感到震惊。
“我认为，我们不能将所有的疲劳都当作一个统一的症状。我想探索不同类型的疲劳是否对不同的治疗方法有各自的反应，”亚当医生说道。
作为阿伯丁大学的研究员，亚当发起了一项研究，研究对象包括40名患有不同原因导致的疲劳的人群，其中既有长期新冠患者，也有心力衰竭或癌症患者。
研究团队为这些患者配备了数字传感器，持续追踪包括呼吸频率、体温、睡眠质量、心脏活动和日常活动水平等多项身体参数。同时，他们还使用了一款专门设计的应用程序，实时评估患者在一天中的身体和精神疲劳状况。
该研究项目的目标是借助人工智能从数据中识别出潜在的模式，这些模式可能代表了亚当所称的“疲劳类型”——独特的特征组合可以帮助我们更精准地对不同类型的疲劳进行分类。亚当希望，这些发现能够为未来的临床试验提供更有针对性的方向，最终为开发新的治疗方案乃至新药铺平道路。
“劳累后不适”是一种非常复杂的现象，与普通的病毒感染后疲劳截然不同。它的核心特征就是一种“生理性停工”：哪怕是最轻微的过度劳累，也可能让患者的身体陷入崩溃，持续数月，甚至数年。
爱德华兹就是这种状况的典型例子。
线粒体的能量债务：病毒侵入后的身体代价
美国西奈山伊坎医学院康复与人体机能学系教授戴维·普特里诺指出，关于人们为何会患上 “劳累后不适”，目前至少有10种合理的解释，包括睡眠中断、激素失调、血管内壁的炎症等。
但这些原因背后的核心机制都指向一种负责能量生产的细胞结构——线粒体，存在于我们每一个细胞中。
当新冠病毒侵入细胞时，它们会劫持线粒体，将其生产的能量用于自身的复制和扩散。
普特里诺解释说：“此时，细胞正处于超负荷工作状态，不仅要为病毒的复制提供能量，还要维持正常的功能。”
普特里诺进一步指出，这种状态使得我们在感染后不仅需要康复，还要偿还所谓的“能量债务”——因为在感染期间，身体的能量消耗是正常水平的两倍。
关于新冠病毒和其他病毒为何会导致“劳累后不适”的理论之一是，少量病毒可能长期隐藏在身体某些部位。在身体能量尚未完全恢复之前，贸然恢复正常活动可能会导致崩溃，病毒可能会在此期间复发或激活休眠状态的病毒，从而进一步损伤线粒体。
自身免疫与病毒后的持久伤害
在某些情况下，许多患有严重病毒后疲劳和“劳累后不适”的患者所描述的肌肉无力和身体功能障碍，被认为是由于最初的感染诱发了自身免疫反应。这种反应改变了免疫细胞的行为，导致它们错误地攻击负责肌肉收缩的神经纤维。
在埃博拉病毒的幸存者中，严重的自身免疫反应与他们长期的疲劳症状密切相关；类似的过程也在21世纪初，非典幸存者中发生，导致他们长期疲劳和残疾。
“病毒感染可能会引发人体免疫系统的长期损伤，”Simmaron Research非营利机构的首席科学官阿维克·罗伊指出，该机构专注于神经免疫疾病的治疗研究。
“这种由于T淋巴细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞行为异常引发的自身免疫反应，可能导致周围神经的髓鞘层受损，进而引发肌肉无力和长期疲劳。”
废物清除的障碍：身体的“垃圾车”失灵
普特里诺及其团队提出的另一个可能解释，与身体的废物清除功能受损有关。
在长时间与病毒作战后，免疫系统处于持续疲惫状态，线粒体在加班生产能量的同时产生大量氧化应激，但身体却无法有效清除这些废物。这种清除系统的失灵可能导致毒素积累，进一步引发“脑雾”及肌肉疲劳等症状，严重影响正常的生活功能。
一项研究甚至发现，长期新冠患者的肌肉纤维中积累了大量有毒废物。
正因为如此，所谓的“节奏”方法——即通过逐步增加活动来恢复体力，对于部分长新冠患者并不总是有效。
对于莱姆病、慢性疲劳综合症、长期新冠的患者而言，由于身体潜在的功能障碍，这种逐渐增加体力活动的方式反而可能使他们的病情恶化。
布莱根妇女医院的肺病专家戴维·斯特罗姆表示：“长新冠患者需要先通过药物改善身体机能，然后才能开始任何形式的分级锻炼。”
但要找到合适的药物，首先必须明确导致这些症状的根本原因。
可能的解决方案：探寻线粒体的根源
纽约伊萨卡学院运动科学系教授贝琪·凯勒，在几十年研究慢性疲劳综合症患者的过程中，发现“线粒体功能障碍”这个概念被反复提及，并认为它可能是长期疲劳的关键原因。
然而，她指出，问题的根源在于——是什么导致了线粒体受损？
研究表明，在一些由埃博拉病毒、寨卡病毒和流感病毒引起的后病毒疲劳病例中，病毒可以直接损伤人体线粒体的DNA。
而深入探究具体机制的研究也发现，病毒入侵可以抑制磷酸肌酸的产生，而磷酸肌酸是能量产生过程中至关重要的化学物质。但在其他一些情况下，线粒体受损可能是由于缺氧引起的。
微血栓与氧气障碍：新冠对线粒体的多重攻击
新冠等病毒似乎能够引发微血栓的形成，这些微小的血块会在血管中游走，捕获各种蛋白质，阻碍氧气的流动。而在其他情况中，病毒对心脏节律、呼吸功能和血液循环的损伤也会影响线粒体的正常供氧。
凯勒解释道，如果线粒体无法获得足够的氧气进行正常运作，人体会转向无氧能量代谢——这是一种通常只在短时间、剧烈运动中（如高速冲刺）才需要的能量生产方式。
她说：“当在日常活动中，这种无氧代谢过早启动时，即使是简单的日常生活活动也会导致疲劳。”
为了探索有效的治疗方案，普特里诺教授正在西奈山医院领导一项临床试验，测试一种名为“蚓激酶”的酶是否可以改善长期新冠和慢性疲劳综合症患者的线粒体功能和能量水平。
蚓激酶有分解纤维蛋白的作用，而纤维蛋白被认为是微血栓的核心成分之一。
这只是众多可能的解决方案之一。
对于那些长新冠患者，持续存在的病毒或病毒重新激活，似乎是“劳累后不适”背后的主要原因之一。普特里诺正在探索是否可以通过使用重新开发的HIV药物，将这些感染重新控制到休眠状态。
此外，Simmaron Research与梅奥诊所及慢性疾病中心合作，正在对慢性疲劳综合症患者进行低剂量雷帕霉素的临床试验，以评估雷帕霉素是否可以通过激活一种叫做“自噬”的关键细胞过程来改善线粒体功能和患者的生活质量，促使细胞清除和回收受损成分。
罗伊说：“到目前为止，这项试验已经产生了非常有希望的初步结果。”
简单的补充剂也能提供帮助
此外，许多研究还发现了一些可能帮助轻症患者更快恢复的补充剂。
例如，辅酶Q10是一种线粒体用于产生能量的关键化合物。研究发现，慢性疲劳综合症患者体内的辅酶Q10往往耗竭。一些研究显示，补充对辅酶Q10减轻疲劳有一定帮助，犹如为“干涸的燃料箱”补充能量，使身体重新启动。
凯勒指出，这项研究还有助于确定哪些人群更容易在病毒感染后出现疲劳症状。
她认为，由于生活习惯、慢性损伤或手术等原因，导致肌肉或神经系统原本就存在潜在紧张的人群，更容易受到这种后病毒疲劳的影响，因为这些潜在因素已抑制了全身氧气的有效输送。
“我们发现，长时间保持坐姿引发的肌肉紧张，或者长期盯着屏幕、频繁使用手机所带来的不良影响，以及核心肌群的力量和耐力不足，都会导致颈部、胸部和肩部的肌肉出现紧张，”她解释道。“此外，一些导致结缔组织疤痕的手术或伤害，例如剖腹产或乳房缩小术，也可能增加这种紧张的风险。”
普特里诺教授也强调，我们需要更好地识别导致长期疲劳的具体因素，这样才能开发出更有效的诊断工具，并为不同人群制定更具针对性的治疗方法。
“引发疲劳的原因有很多，认为只靠一种药物或单一干预措施就能解决所有问题的想法是不现实的，”普特里诺说道。“然而，如果我们能系统性地研究这些潜在的靶向治疗药物，并了解它们为何在不同人群中效果不同，我们就有机会在未来12到24个月内，进行更复杂的组合药物试验。这些努力可能为感染后长期疲劳的患者带来真正的希望，”他补充说。（全文完）
DHM激活线粒体 增加ATP能量供应
DHM是一种从蛇葡萄属植物中提取的天然类黄酮化合物（多酚的一种），近年来研究发现它对线粒体具有显著的激活作用：
1. 线粒体功能激活机制
1.1 改善线粒体生物发生
DHM可以通过调节多个信号通路促进线粒体的生物发生。线粒体生物发生是新线粒体合成的过程，直接影响细胞的能量代谢。尤其是以下几个途径：
PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体-γ辅激活因子1α）：DHM能够上调PGC-1α的表达，PGC-1α被认为是线粒体生物发生的关键调控因子。它能激活一系列与线粒体新生相关的基因，从而增加线粒体的数量和活性。
SIRT1（沉默信息调节因子1）与AMPK（AMP活化蛋白激酶）：DHM还可通过激活AMPK和SIRT1，进一步增强PGC-1α的活性，促进线粒体的生成和修复，从而整体上改善线粒体的健康状态。
1.2 SIRT3的激活
SIRT3（沉默信息调节因子3）的作用与激活机制：DHM还可以激活SIRT3，SIRT3是一种定位于线粒体内的去乙酰化酶，属于沉默信息调节蛋白家族。SIRT3被认为是线粒体功能和代谢调节的关键因子之一。DHM通过上调SIRT3的表达和活性，对线粒体蛋白的去乙酰化起到调控作用，从而改善线粒体的效率。
增强线粒体酶类活性：SIRT3通过去乙酰化作用，激活一系列与线粒体代谢相关的重要酶，包括异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）、长链酰基辅酶A脱氢酶（LCAD）、以及复合物I中的NADH脱氢酶。这些酶类在代谢过程中起关键作用，其活性增强后，能够显著提高线粒体氧化磷酸化效率及ATP的生成。
抗氧化应激：SIRT3通过去乙酰化并激活超氧化物歧化酶2（SOD2），有效减少线粒体内的活性氧（ROS）水平，保护线粒体免受氧化应激的损伤，维持线粒体的功能稳定。
1.3 线粒体氧化应激的减弱
DHM具有强大的抗氧化能力，能够有效减少线粒体内活性氧的产生，从而保护线粒体膜和线粒体DNA免受氧化损伤。DHM通过直接清除自由基和间接激活细胞内抗氧化系统，如超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等，维护线粒体的结构完整性和功能。
2. 自噬相关机制
DHM通过调节细胞的自噬过程来促进线粒体的更新和清除受损线粒体，从而维持线粒体的整体功能。这些机制包括：
2.1 线粒体自噬
PINK1/Parkin通路：DHM能够激活PINK1（PTEN诱导的激酶1）和Parkin通路，这条通路是线粒体自噬的主要调控途径。当线粒体受损时，PINK1会在受损的线粒体外膜上积累，并招募Parkin。DHM促进了这一过程，加速了受损线粒体的识别和标记，从而促进自噬体的形成，将损伤的线粒体有效地清除。
LC3介导的自噬激活：DHM还能激活自噬过程中的LC3（微管相关蛋白轻链3）的表达。LC3的转化标志着自噬体的形成。DHM的作用增强了自噬体与溶酶体的融合能力，使受损的线粒体能够被更有效地降解和回收。
2.2 mTOR通路的调控
抑制mTOR信号：mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）是抑制自噬的重要负调控因子。DHM能够通过抑制mTOR通路，解除其对自噬过程的抑制，从而激活自噬过程。这种自噬过程不仅对清除受损线粒体有帮助，还能促进线粒体功能的优化，使线粒体更高效地发挥其能量生成功能。
3. 增加ATP能量供应的机制
DHM通过多种途径提升线粒体的ATP能量供应。其具体机制如下：
3.1 增强线粒体氧化磷酸化
增强电子传递链活性：DHM能够提高线粒体内电子传递链各复合物的活性，尤其是复合物I和复合物IV的活性，从而提高氧化磷酸化的效率。通过优化电子传递链的功能，DHM促进了线粒体产生更多ATP，增加细胞的能量供应。
增加ATP合酶活性：DHM还可提高ATP合酶的活性，这是线粒体中直接将ADP与无机磷酸结合生成ATP的关键酶。通过增强这一酶的活性，DHM能够有效增加线粒体的ATP生成速率。
3.2 促进底物代谢
糖酵解与脂肪酸氧化的促进：DHM通过调节代谢通路使更多的代谢底物供给线粒体，以增强ATP生成。例如，DHM可以激活AMPK，增加葡萄糖的摄取和糖酵解的进行，促进丙酮酸的生成并进入三羧酸循环，从而提高ATP的生成。此外，DHM还可以促进脂肪酸的β氧化，为线粒体提供更多的底物参与能量代谢。
3.3 减少ATP的消耗
DHM通过降低炎症和氧化应激水平，减少了细胞在应对损伤和修复中的ATP消耗。这使得更多的ATP能够被用于维持正常的细胞代谢和功能，从而间接增加了细胞的可用能量。
4. 抗炎与细胞保护的协同作用
DHM的抗炎作用也间接促进了线粒体能量的供给。它通过下调促炎因子的水平，降低炎症对线粒体的负面影响，减少了细胞在修复炎症损伤时的能量消耗。这种抗炎和线粒体保护的双重效应使得DHM在促进ATP生成方面更加有效。
综上所述，DHM通过激活SIRT3及其他与线粒体功能相关的关键因子，促进线粒体生物发生、减少氧化应激、增强自噬、优化电子传递链及ATP生成，从而有效提升线粒体的健康和ATP的产量。尤其是通过激活SIRT3，DHM对线粒体内一系列去乙酰化酶的调控，进一步增强了线粒体在能量生产和抗氧化方面的能力。
此外，DHM通过对自噬和代谢的多方面调节，确保了线粒体能够有效清除受损部分，维持整体功能的健康状态，最终显著增加ATP的生成。
DHM的这些多重作用使其在涉及能量代谢障碍的疾病中表现出显著的应用前景，并成为一种极具潜力的天然营养补充剂。
