全球术后镇痛
相关指导原则一览
FDA
FDA在2000年以前有公开发布一份关于镇痛药物开发的行业指导原则，目前已失效。2000年以后则是以一些单药开发指导原则的形式陆续进行公开。这种做法在当时是FDA的常见手法，也一度影响了CDE的相关指导原则发布。在疼痛作为“第五生命体征”被提出后，陆续有多款阿片类药物上市，然而随之而来的阿片类药物滥用成了美国的一个社会性问题，相关历程本文不再赘述。
基于这一现状，2017年5月23日，美国食品药品监督管理局（FDA）阿片类药物政策指导委员会（OPSC）成立，旨在探索和开发FDA可用于应对阿片类物质使用障碍的方法或策略，职责范围包括：
(1) 减少阿片类物质暴露，预防成瘾。
(2) 为阿片类物质使用相关障碍人群提供支持治疗。
(3) 促进新型疼痛控制方法的开发。
(4) 改进风险-获益评估措施。
其中第（1）条和第（3）条是未来的工作重点。
而近十年来FDA针对该领域，仅在2022年发布了《开发用于急性疼痛的非阿片类药物行业指导原则》。其他仅以非官方机构的部分文献资料作为参考。
EMA
在FDA被阿片滥用困扰的同时，EMA的疼痛相关指南一度成为了国内和国际疼痛药物开发的指路明灯。EMA于2005-2015年，陆续公开发布了一系列的疼痛临床药物开发指南，并在2015年公开发布的《疼痛治疗药物临床开发指南》中，对急性疼痛、慢性疼痛、神经病理性疼痛和混合性疼痛等多个疼痛适应症的临床开发进行了总结和归纳。直到今天，该文件里的内容仍适用于临床疼痛治疗药物的临床试验设计。
CDE
CDE在2007-2008年，对原EMA的一系列疼痛药物开发指南进行解读，以专业评述的形式，在CDE官网原“电子刊物”一栏进行发布，或在公开学术刊物上进行发表。事实上，在2022年以前，国内在术后镇痛领域的临床试验设计均以EMA的2015版指导原则为主要参考依据。2021-2022年，CDE发布《非阿片类术后镇痛新药临床试验设计技术指导原则（征求意见稿）》，笔者恰好与部门领导和同事共同参与了该指导原则的讨论和意见反馈。最终于2023年该指导原则正式公布。该指导原则虽然名义上针对非阿片类镇痛药和外周阿片受体镇痛药，但是对于术后镇痛的要求是通用的，可以视为国内术后镇痛临床试验的主要参考依据。
术后镇痛临床需求
Medical Needs
《非阿片类术后镇痛新药临床试验设计技术指导原则》（以下称《指导原则》）指出：开发疗效显著、安全性好且无药物依赖风险的非阿片类创新镇痛药物具有明确的临床价值，具体包括：
▪ 轻-中度疼痛: 单药（非阿片类）充分控制疼痛。
▪ 重度疼痛：鼓励开发单药即可达到满意疗效的药物；如单药效能不足，与阿片类药物联合使用也可接受。
对于联合阿片类治疗重度疼痛的开发目标进一步阐述为：
缓解联合方案中任意单药不能控制的疼痛（即联合用药可在某一种疼痛模式中疗效超过任何一种药物单独的疗效），或减少阿片类药物使用量进而降低相关不良反应（需要证明有临床意义，如有助于术后早期恢复（胃肠功能、尿潴留发生率降低、自主运动等）或缩短脱离医疗监护所需的时间。
以上内容可以看出，CDE对术后镇痛新药的发展路径的考量和FDA一致，均为减少阿片类物质暴露和预防成瘾。另一个值得注意的点就是，对轻-中度疼痛的临床需求也和传统观念不一致，轻度疼痛并非无需治疗。笔者曾经参与过一些用于轻度疼痛的舒适化医疗产品的研发，但是由于疼痛评分的“地板效应”的存在，这一类适应症往往难以在疼痛评分上作出区分。或许将来在新型评价手段甚至是新的PD-Marker出现后，该问题才能得到根本的解决。
而对于联合治疗重度疼痛的目标，首次明确了减少阿片用量带来不良反应降低需要有临床意义，但是这个“临床意义”该如何判别。最小临床意义差值（MCID）是接受文献数据还是需要在探索性研究中进行估算？这些可能需要在与监管部门的沟通中进一步明确。
术后镇痛模型选择
《指导原则》中明确了不同适应症对于疼痛模型的需求，相关模型的要求综合考虑了EMA指南的要求和国内相关临床试验的现状，如，踇囊炎（踇趾外翻畸形）这一好发于欧美人群的疾病，在国外是作为躯体疼痛的标准模型，但是在国内则几乎未见相关手术的开展。
根据IMMPCT的相关综述，阻生齿拔除、踇趾外翻畸形切除术、髋膝关节置换术和大型腹部手术是术后镇痛类药物最常用的四类模型。而《指导原则》更多沿用了EMA指南对疼痛模型的定义，即：躯体疼痛和躯体/内脏混合疼痛。并要求对于已有相同作用机制上市的非阿片类镇痛药物，躯体疼痛和躯体/内脏混合性疼痛模型中各自确证一种即可支持其“术后镇痛”的适应症。
常见术后镇痛有效性研究的疼痛模型举例
具有代表性的
术后镇痛药物
简单梳理一下FDA近十年批准用于镇痛的几个药物，包括：布比卡因脂质体注射液Exparel，现在已经是美国手术后镇痛的标准治疗，后面还有罗哌卡因脂质体注射液Anjeso；他喷他多片和口服液，μ受体激动+去甲肾上腺素再摄取抑制剂，防滥用剂型；偏向型（Preferred，也有翻译成偏好型）μ阿片受体激动剂奥赛利定（TRV130），镇痛-不良反应分离的新机制；一些降低阿片类用量的阿片+非甾体或类似的复方制剂，如Seglentis；其他还有非阿片类制剂，如利多卡因贴剂和辣椒素贴剂用于PHN、局麻药+非甾体抗炎药用于术后镇痛的Zynrelef等。
不难看出，FDA已坚定走在“去阿片化”的道路上。像前段时间大热的Nav1.8阻滞剂，即福泰制药的VX-548，三期获得阳性结果，尽管从数据上看这个药的结果和标准治疗相比没有明显优势，但是FDA依然受理NDA申请，大概率也有这方面的考量。而反面教材则是NKTR-181，一个拟用于慢性疼痛的μ阿片受体激动剂，特点是长效并通过降低血脑通透性以减少中枢暴露，在2020年初的NDA申请被FDA的专家组以27:0全票驳回。
迄今为止国内尚无镇痛药物获批术后镇痛适应症。上述镇痛新药，目前偏向型μ阿片受体激动剂已有两款在国内上市，后续有多家企业在追赶中，而奥赛利定在美国的销售额并不理想，这可能也与该药物依然无法减少滥用和成瘾风险有关。一类精神药品的临床管制等级或将制约其临床使用。另一个重磅药物布比卡因脂质体的首仿已被恒瑞拿下，但是同样在短时间内已有多家企业递交上市申请。这类药物预计将改变临床术后镇痛的习惯，但是同样存在使用繁琐、作用时间过长可能影响术后运动康复以及影响伤口愈合过程的风险。
HSK21542注射液是海思科集团自主研发的外周κ阿片受体激动剂，为四肽小分子药物，通过对药物结构优化，该药对κ阿片受体靶点具有高选择性和亲和性。主要作用机制为在G蛋白参与下，协同调控钾离子流和钙离子流，阻断疼痛和瘙痒信号传导，并通过抑制背根神经节和末梢感觉神经的兴奋性，减少炎性因子以及神经递质的释放，起到镇痛和抑制瘙痒的作用。该创新药的主要药理学特点是其亲水性强，不易透过血脑屏障，相较于其他中枢κ阿片受体激动剂，它在发挥镇痛作用的同时，中枢阿片类药物相关不良反应，如失眠、嗜睡、头晕、呼吸抑制和成瘾性等显著减少。目前HSK21542已完成腹部手术后镇痛适应症的申报，骨科手术后镇痛相关临床研究正在进行中。有望成为首批获得术后镇痛适应症的药物。预计将为临床术后镇痛带来新的选择。
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