溶致液晶(lyotropic liquid crystal，LLC)技术专为长效药物释放而设计，目前主要集中于慢性疾病的治疗，例如内分泌、肿瘤学、精神疾病和疼痛管理等。
溶致液晶是由两亲性分子溶解在极性溶剂中形成的体系。药学中常用的溶致液晶材料，如单油酸甘油酯(glyceryl monooleate, GMO) 、二油酸甘油酯( glycerol dioleate, GDO )、壳聚糖( chitosan, CS)，在体内可被降解成易吸收的物质，生物相容性好，且具良好的生物黏附性、膜渗透性和载药特性。当两亲性分子与体液接触后，两亲性分子的极性“头”与疏水“尾”会与水分子相互作用，自组装形成层状、球状或圆柱状胶束，并最终形成层状、双连续立方相、六方中间相或胶束立方相的 LLC 凝胶。溶致液晶LLC 的两亲性使其对亲水性、疏水性以及两亲性药物均有较高的包载能力，该技术适用于小分子、肽和蛋白质等多种药物。近年来，溶致液晶因其出色的载药和释药性能而获得广泛关注，其中反相立方液晶和反相六角相液晶研究最多，作为注射、皮肤和黏膜、及口服给药的载药体。
常见溶致液晶的结构示意图
注射给药
溶致液晶（FluidCrystal）技术是基于反相非层状液晶，是前体形式，处方中不含水，粘度低，流动性好。目前使用该技术的原位凝胶注射剂已上市。由瑞典制药公司Camurus开发并由Braeburn公司生产的每周/每月一次Brixadi已获美国食品和药物管理局（FDA）批准，治疗中度至重度阿片类药物使用障碍（OUD）。同年以商品名Buvidal在欧盟和澳大利亚批准以上市，成为这2个市场治疗阿片依赖的首个长效药物。
Brixadi/Buvidal是丁丙诺啡长效皮下注射剂，采用FluidCrystal技术开发。该药是一种溶解有丁丙诺啡的脂质基液体，一旦注射皮下，当注射液与皮肤组织中的液体接触时，脂质基液体会转变为结晶凝胶，形成凝胶样积存库，该积存库随时间缓慢生物降解，释放丁丙诺啡。
FDA说明书中处方信息如下：
流体结晶注射积存技术（来源：Camurus公司网站）
文献报道：在醋酸奥曲肽注射剂中，使用大豆卵磷脂(soya phosphatidyl choline，SPC)和GDO这2种脂质作为液晶材料，通过在系统中添加乙醇，制备出流动性好、黏度低、便于注射的液晶前体体系，其进入体内后遇水可发生相变而成为凝胶状的液晶系统，使药物从给药部位缓慢释放出来。当SPC和GDO的质量比在70:30 和40:60之间时，增加GDO的比例可使得液晶体系对药物的包裹作用增强，使药物不易从制剂中释放出来；在 SPC/GDO 体系中，在脂/水边界的快速相变能够防止药物突释，形成药物储库，有望作为新型的脂质体系注射剂。
FluidCrystal技术与传统长效释放技术相比，用在注射剂里具有以下优势：
1. 药物释放特性
精准长效释放：可通过调节脂质成分与药物的比例、凝胶的结构等，实现从数天到数月的精准药物释放控制；液晶的动态结构能够随着体液的扩散逐渐释放药物，能更好地维持药物在治疗浓度范围内的稳定释放。
降低突释风险：形成的液晶凝胶结构相对稳定，药物被均匀包裹在其中，可有效降低药物突释的可能性，使药物释放更加平稳。
2. 给药便利性
无需复杂预处理：制剂通常具有良好的流动性和溶解性，可使用常规注射器或注射笔进行皮下注射，无需复杂的预处理步骤。
患者可自行给药：患者经过培训后可自行在家中进行注射给药，大大提高了患者的治疗自主性和依从性，尤其适用于需要长期治疗的慢性疾病患者。
3. 制剂稳定性和适应性
物理稳定性高：在较宽的温度和湿度范围内能保持其结构和性能的相对稳定，有利于制剂的长期储存和运输。
适应多种药物类型：该技术对小分子药物、多肽以及蛋白质类药物等均有良好的适应性，可通过调整脂质配方和制剂工艺，实现对不同性质药物的有效包裹和长效释放，具有更广泛的应用前景。
4. 安全性和舒适性
生物相容性好：采用内源性极性脂质作为主要成分，与生物体内的天然脂质高度相容，毒性和免疫反应风险极低。
局部刺激性小：可显著减少注射部位或粘膜给药时的不良反应（如炎症和刺激），提高了药物治疗的安全性。
5. 减少生产成本和环境影响
生产过程简单，可规模化制备，容易放大。
不依赖复杂的聚合物材料或化学合成工艺，环保性更好。
关键辅料
二油酸甘油酯(GDO)和单油酸甘油酯（GMO）作为溶致液晶的常用油脂辅料，是处方中的关键辅料。
二油酸甘油酯（GDO）
英文名称：Glycerol
dioleate
产品描述：是一种单甘油酯混合物，主要是二油酸甘油酯，以及不同数量的甘油单酯和甘油三酯。二酯含量不小于93.0%，单酯含量不大于2.0%，三酯含量不大于5.0%。
HLB值：5-6
外观：透明至不透明；淡黄至黄色
应用领域：适用于口服、外用和注射给药途径的各种剂型中。
单油酸甘油酯（GMO-90）
英文名称：
Glyceryl monooleate, Glycerol oleate, Glycerol monooleate
产品描述：是一种单甘油酯混合物，主要是单油酸甘油酯，以及不同数量的甘油二酯和甘油三酯。单甘油酯的标称含量为90-101％。
法规状态：符合EP和USP/NF，CDE即将登记
HLB值：4.5-5.5
生物利用度增强剂 增溶剂
乳化剂
油相
在药物递送系统中应用溶致液晶技术时，选择GDO或GMO主要取决于以下几个关键因素：药物的性质、递送系统的目标特性、生物相容性和系统的稳定性要求，具体比较如下：
关键需求 | 选择GDO | 选择GMO |
药物溶解性 | 难溶性、疏水性药物 | 脂溶性或两亲性药物 |
释放速率需求 | 长效缓释 | 快速释放或短期控制释放 |
递送方式 | 系统性递送 （注射、植入） | 局部递送（皮肤、眼部、口服） |
生物相容性 | 生物兼容性较好，但需严格评估 | 生物兼容性优异，适合直接接触人体组织 |
稳定性与环境要求 | 高温、高湿稳定 | 短期使用或环境友好型设计 |
在某些场景下，可以联合使用GDO和GMO以平衡两者的优点：
缓释-快速释放组合：GDO用于缓释主药，GMO用于快速释放初始剂量。
提高生物相容性和稳定性：通过调整GMO和GDO的比例，优化递送系统的性能。
产品适用领域推荐:
癌症药物缓释植入物：选用GDO，因为需要长效释放和液晶相的高稳定性。
局部皮肤用抗菌药膏：选用GMO，因为其生物相容性更高，有助于药物在皮肤上的快速释放。
维生素口服液晶递送：选用GMO，适合胃肠道快速释放。
慢性病注射药物：选用GDO，确保药物稳定释放并减少注射频率。
通过结合药物性质和递送需求进行选择，可以最大化药物的疗效并优化患者的使用体验。上述信息仅供参考。
据悉，每月一次的皮下注射长效奥曲肽，正在开发用于治疗肢端肥大症、胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NET）和多囊性肝病（PLD）。美国的 Rhythm公司通过与 Camurus 公司达成许可协议，使用FluidCrystal技术来配制其新的黑皮质素- 4受体激动剂Setmelanotide，被开发用于治疗由MC4通路基因缺陷引起的肥胖症，目前已开展了相关的临床试验。除此之外，前列腺癌、内分泌紊乱、化疗引起的恶心和呕吐等多种应用领域也正在被开发。期待有智慧的新药研发人员可以更深更广地利用此类新技术，研发出高效便捷的药物持续造福人类。
参考文献
1. 仇子杰、郝天娇、侯小燕等，长效凝胶制剂研究进展，药学与临床研究 2023 Apr;31(2)
2. 陈玉林、桂双英、钱珊珊，溶致液晶作为药物载体的研究进展，中国新药杂志2013年第22卷第6期
3. 周萌萌等，大豆卵磷脂 /二油酸甘油酯溶致液晶的制备、表征及其作为醋酸奥曲肽载体的研究 ，中国医院药学杂志2017年12月第37卷第23期
4.Nesa Rezaeian et al. A sustain-release lipid-liquid crystal containing risperidone based on glycerol monooleate, glycerol dioleate, and glycerol trioleate: In-vitro evaluation and pharmacokinetics in rabbits. April 2022Journal of Drug Delivery Science and Technology 70:103257
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