热熔挤出(HME)已经成为制药行业的一项重要的加工技术。HME用于将难溶性药物化合物转化为无定形固体分散体(ASD ),以提高溶解度，从而提高生物利用度，已被证明是加快复杂化合物上市的可行选择。艾伯维CMO公司是全球公认的HME制药应用领域的先驱，提供从中试规模到商业供应的定制化合规方法。
什么是热熔挤出？
热熔挤出HME是一项起源于塑料和食品行业的加工技术，但自20世纪90年代随着Kaletra的上市证明其对制药行业的价值以来，HME已被广泛用于提高API的生物利用度。为了确定HME对不同原料药的适用性，CMO艾伯维公司采用了基于明确定义的成功分期方案。迄今为止，这种方法已经实现了多种AbbVie和CMO客户产品的商业化，除了Kaletra之外，批准使用HME生产的产品还包括Norvir、Viekira Pak、Mavyret和Venclexta等。
实质上，热熔挤出包括将API和专用聚合材料的粉末混合物转变成ASD，其表现出与原始组分不同的特性。尽管它的名称包含热熔，但是热熔挤出并不是靠加热，而是简单地通过挤出机提供适当的能量来将API/聚合物混合物转化为ASD。使用HME生产的艾伯维商业产品包括Kaletra、Norvir、Viekira Pak、Mavyret和Venclexta。
HME是如何工作的？
对于制药应用，HME通常采用同向旋转双螺杆挤出机。首先，将固体API和聚合物(以及可能的其它赋形剂)引入挤出机，然后将这些材料有效混合并熔融以产生熔融基质，然后冷却以进行进一步的下游加工，例如压片或封装。通过将输入材料转化为ASD，由于破坏晶格导致溶解度增加，API溶解速率增加。工艺合适时，ASD在溶解过程中以小颗粒或纳米颗粒释放药物，以进一步增加溶解速率。
HME有什么好处？
HME的一个主要优点是，它作为一个连续化工艺，实现更经济的生产。对比喷雾干燥是另一种常用的ASD生产技术，因为HME涉及的加工步骤较少，可以显著缩短生产时间。此外，与喷雾干燥不同，研磨的挤出物改善了润湿性而没有结块，这有助于实现更好的溶解。HME也是一种成熟和强大的技术，能够生产高质量的药品，同时能够随时适应不断变化的需求。HME的另一个好处是它不需要溶剂进行处理，大大减少了潜在的安全问题。它还可用于制造多种剂型，包括片剂、胶囊、多层片剂以及控释和调释剂量，并具有添加掩味剂的能力。
因为HME工艺由多个单元操作组成，如果没有对配方和工艺的透彻理解，放大可能会有问题。艾伯维展示了从临床前研究的小规模药物生产到适合商业上市的大批量生产的简化过渡，从而支持多种上市产品的快速开发周期。
热熔挤出HME是具有诸多好处的加工技术
热熔挤出HME用于将结晶API、专用聚合材料和任何必要赋形剂的粉末混合物转化为ASD。如果ASD的配方合适，它会在溶解过程中以小颗粒或纳米颗粒的形式释放药物，以产生并保持过饱和溶液，从而使API的表观溶解度增加。可将HME生产的挤出物在下游进一步加工，用于口服固体剂型，包括片剂(单层/多层、迷你片剂)、胶囊和小袋。
与喷雾干燥(生产ASD的另一种常用技术)相比，HME有几个优势。首先，HME受益于更少的加工步骤和更短的生产时间，因为它可以作为一个连续化工艺运行。HME还避免了使用溶剂，从而降低了开发和制造成本，并减少了潜在的安全问题。HME的其他优势在于，它提供了更致密的材料，能够简化下游工艺，并且是一项相对容易放大的成熟技术。
热熔挤出的工艺考虑
对于HME来说，要实现其预期目的——无论是提高API溶解度/生物利用度、调节药物释放还是解决药物稳定性问题——对制剂和工艺的综合理解至关重要，并取决于相关控制措施的实施。这种工艺理解始于对API、聚合物和任何其他赋形剂的详细表征，包括对关键API特性的评估，例如溶解度、熔化温度(Tm)、固态特性、亲脂性以及化学和物理稳定性。
必须评估的聚合物性能包括聚合物与API的混溶性和相容性、结晶抑制能力、可压缩性、热塑性能、玻璃化转变温度(Tg)、流变性和热稳定性。在ASD配方中加入表面活性剂时(例如，为了增加药物负载、进一步提高溶出速率或通过降低工艺温度促进挤出工艺)，必须仔细评估表面活性剂的选择及其与配方中其他组分的混溶性。
对于药物应用，HME通常采用同向旋转双螺杆挤出机，与其他类型的挤出机相比，这种挤出机具有更好的混合能力和更短的物料停留时间。影响产品质量的关键系统参数包括比能量和停留时间分布，而关键工艺参数包括进料速率、螺杆速度和料筒温度。工艺参数由挤出机决定，并受长度/直径比(L/D)、螺杆设计和模具设计等因素的影响。对于不耐热化合物，配方和工艺开发确保ASD的化学和物理稳定性尤为重要。
采用分阶段方法确定API的HME适用性的优势
确定HME适用性的基于阶段的方法提供了快速、有效的配方和工艺开发，同时也确保了获得稳健的制造工艺。然而，每个阶段都必须包括明确定义的可交付成果和成功标准，并向CMO客户提供API不适合HME的原因，可以节省大量的时间和成本。设计良好的分阶段平台分为两个主要阶段——开发和商业化——并进行配置，使得开发阶段不局限于只朝一个方向运行。具有双向运行的灵活性不仅允许并行执行多个研究，还支持为预期用途开发可靠产品和流程所需的细分数据。
在开发阶段，有三个主要阶段。其中第一个涉及详细的API特性描述，并使用少量的API实现对关键属性的全面理解；这使得能够评估将原料药配制成ASD的技术可行性。在第1阶段，生物制药分类系统(BCS)定义为II类或IV类的化合物需要进行额外研究，以根据预测的人体剂量和DMPK特性确定HME是否可能增加生物利用度。在经验丰富的CMO手中，第1阶段配方前研究通常需要几个月的时间来生成指导下一阶段配方开发所需的信息。
开发阶段的第2阶段包括配方开发和表征。在此阶段，开发原型配方，并生产临床前/临床材料；同时，进行多项研究以证明ASD在化学和物理方面均保持稳定。第2阶段的其他重要活动包括建立主要分析测试方法和启动HME工艺开发。
在第3阶段，确定用于临床研究的主要配方，在此阶段，与在临床GMP供应方面具有丰富经验和能力的CMO公司合作至关重要。对于使用HME技术生产的化合物，随时可以使用不同规模和分布全球不同位置的挤出机，为临床材料供应提供了强大的网络。
成功的1/2b期临床研究进入商业化阶段，在此阶段确定了最终剂型和商业生产工艺。与开发阶段一样，商业化阶段分为三个主要阶段，在本例中为工艺开发、工艺放大/优化和商业化化生产。在这些阶段，确定了工艺设计空间、产品控制策略、原材料和最终药物产品的规格。此外，任何分析方法验证/转移均已完成。一旦所有这些阶段都成功完成，商业化生产就可以开始了。
AbbVie采用基于明确定义的分阶段计划来确定API的HME适用性。
加微信交流群/商务/媒体合作/转载授权，扫下方二维码
药物递送技术文献共享QQ群，扫下方二维码
本公众号长期征稿：征稿启事
