普通注射剂在目前其生产和使用中已日趋成熟，但随着治疗方式的转变和患者的某些特殊需求，普通注射剂需要频繁给药、血药浓度峰谷波动大、毒副作用大、使用不便等缺点日益突出。基于此现状，特殊注射剂应运而生。
国内外的相关法规和指南，对特殊注射剂并无明确且统一的定义。《化学药品注射剂(特殊注射剂)仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》中提到：特殊注射剂是指与普通注射剂相比，质量及其活性成分在体内的行为受处方和工艺的影响较大，可能进一步影响制剂在体内的安全性和有效性的注射剂，例如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂、油溶液、胶束等。
特殊注射剂之所以“特殊“，是因为其处方组成中的“关键物料属性”和生产过程中的“关键工艺参数制备”难度较大，影响产品的“关键质量属性”所需条件较高，其活性成分在体内的目标有效性和目标安全性较为严苛。开发特殊注射剂的目的是为了追求更优的安全性和有效性，解决未被满足的临床需求。因此，特殊注射剂需要有明确的临床优势，包括“六性”：提高药物的有效性、靶向性、安全性和可控性，改善和优化患者的依从性和可及性。此外，特殊注射剂还具有高技术壁垒、高附加值的特点，能延长一些药物生命周期，逐渐成为国内外制剂开发的热点之一。
目前全球已上市的特殊注射剂剂型主要有微球、脂质体、乳剂、混悬剂、聚合物胶束，国内外上市情况详见表1。
表1 部分已上市特殊注射剂
剂型 | 活性成分/商品名 | 持有公司 | 适应证 | 上市年份 |
注射用微球 | 醋酸曲普瑞林/Decapeptyl | Ipsen | 转移性前列腺癌 | 1989 |
注射用微球 | 醋酸亮丙瑞林/Ennatone Depot | Takeda | 前列腺癌、乳腺癌 | 1989 |
注射用微球 | 双氢萘酸曲普瑞林/Trelstar | Verity | 转移性前列腺癌 | 2000 |
注射用微球 | 曲普瑞林/Tripyodur | Azurity | 转移性前列腺癌 | 2017 |
注射用微球 | 醋酸奥曲肽/SandostatinLAR | Novartis | 类癌瘤、胰岛瘤、血管活性肠肽瘤 | 1998 |
脂质体注射液 | 两性霉素B/AmBisome | NeXstar | 侵袭性真菌病 | 1990 |
脂质体注射液 | 盐酸多柔比星/Doxil | Baxter | 卵巢癌，卡波西肉瘤，多发骨髓瘤 | 1995 |
脂质体注射液 | 枸橼酸柔红霉素/Dauno Xome | Galen | 卡波西肉瘤 | 1996 |
脂质体注射液 | 多柔比星柠檬酸盐/Myocet | Elan | 卵巢癌，卡波西肉瘤，多发骨髓瘤 | 2001 |
脂质体注射液 | 盐酸米托蒽醌/多恩达 | 石药中诺 | 恶性淋巴瘤、乳腺癌、急性白血病 | 2022 |
脂质体注射液 | 紫杉醇/力朴素 | 绿叶制药 | 卵巢癌，乳腺癌，非小细胞肺癌 | 2007 |
脂质体注射液 | 硫酸长春新碱/Marqibo | Acrotech | 急性粒细胞白血病和黑色素瘤 | 2012 |
脂质体注射液 | 阿糖胞苷/DepoCyt | Pacira | 恶性淋巴瘤 | 1999 |
脂质体注射液 | 柔红霉素/阿糖胞苷/Vyxeos | Celator | 急性髓性白血病 | 2017 |
脂质体注射液 | 米伐木肽/Mepact | IDMPharma | 骨肉瘤 | 2009 |
脂质体注射液 | 伊立替康/Onivyde | Merrimack | 转移性胰腺癌 | 2015 |
注射乳剂 | 脂肪乳/Intralipid | Fresenius Kabi | 场外营养 | 1961 |
注射乳剂 | 丙泊酚/Diprivan | AstraZeneca | 麻醉药 | 1977 |
注射乳剂 | 鸦胆子油/鸦胆子油乳注射液 | 沈阳药科大学 | 肺癌、肺癌脑转移及消化道肿瘤 | 1978 |
注射乳剂 | 前列地尔/Liple | Tanabe mitsubishi | 血管扩张药 | 1979 |
注射乳剂 | 氯维地平/Cleviprex | Medicines | 高血压 | 2008 |
注射乳剂 | 丙泊酚/力蒙欣 | 西安力邦 | 麻醉药 | 2001 |
注射乳剂 | 氟比洛芬酯/凯纷 | 北京泰德 | 癌症镇痛 | 2004 |
注射混悬剂 | 紫杉醇结合蛋白/Abraxane | Abraxis | 卵巢癌，乳腺癌，非小细胞肺癌 | 2005 |
注射混悬剂 | 注射用紫杉醇（白蛋白结合型）/克艾力 | 欧意药业 | 卵巢癌，乳腺癌，非小细胞肺癌 | 2018 |
注射混悬剂 | 西罗莫司/Fyarro | Aadi | 恶性血管周围上皮样细胞瘤 | 2021 |
聚合物胶束 | 紫杉醇/Genexol | Samyang | 卵巢癌，乳腺癌，非小细胞肺癌 | 2007 |
聚合物胶束 | 紫杉醇/PICN | Sun | 卵巢癌，乳腺癌，非小细胞肺癌 | 2014 |
聚合物胶束 | 紫杉醇/Apealea | Oasmia | 卵巢癌，乳腺癌，非小细胞肺癌 | 2018 |
聚合物胶束 | 紫杉醇/紫晟 | 上海谊众 | 卵巢癌，乳腺癌，非小细胞肺癌 | 2021 |
微球是指将药物分散或被吸附在可降解的高分子聚合球壳中而形成的微小球状实体，平均粒径约1-250μm。
当其被注射进入人体皮下或肌肉后，随着聚合物基质逐渐降物解或溶蚀，包埋或吸附的药物随之扩散并缓慢释放，通过延长药物的作用时间来实现长效作用，从而长时间维持稳定的血药浓度。如此一来可降低药物浓度波动带来的不良反应，二来可通过降低用药频率提高患者依从性。
目前全球已批准十几款微球制剂。现阶段国内有两大上市品种实现产业化，分别为注射用醋酸亮丙瑞林微球和注射用利培酮微球。
脂质体是一种将药物包封于脂质双分子层中间所制成的微球形载体制剂，平均粒径约50-1000nm。
脂质体主要由磷脂与胆固醇组成，这和细胞膜的成分相似，一方面具有良好的生物相容性和生物降解性，不会引起明显的免疫反应和毒副作用；另一方面，由于脂质结构层较稳定，可以与药物形成稳定的复合物，从而确保药物疗效。此外，脂质体也具有高载药性和靶向性，这些优点均使得脂质体成为了一种理想的药物载体。
目前全球共有十几款产品上市销售（不含疫苗），主要为伊立替康、多柔比星、长春新碱、紫杉醇等细胞毒性抗肿瘤药，两性霉素B等抗真菌药，以及布比卡因、吗啡等麻醉镇痛药。现阶段国内市场仅有多柔比星、紫杉醇、两性霉素B三个国产化品种。
乳剂指互不相溶的两相液体混合，液体以乳滴状态分散在另一相中，形成非均匀分散的液体制剂。乳剂的液滴分散度高，总表面积大，表面自由能高，是热力学不稳定体系，需要在两相中加入乳化剂保持稳定。其平均粒径为100-500μm。
静脉注射用乳剂中液滴的分散度大，药物吸收和起效快，生物利用度高，可以降低血管刺激性和炎性反应，具有一定的被动靶向性，增加药物的治疗效果。
自FDA批准Intralipid以来，全球已经有多个静脉注射乳剂获批上市。近10年来，国内注射乳剂市场得到蓬勃发展，如丙泊酚、氟比洛芬酯等。
纳米混悬剂指通过减小药物的粒径，增加药物的比表面积，使难溶性药物的溶解度增大，提高生物利用度的新型制剂。纳米混悬剂中的纳米粒子一般在1~ 1000 nm范围内，药物纳米混悬剂包括药物载药纳米粒和纳米晶两类。前者药物既可以溶解、吸附或包载于纳米载药系统中，也可以在稳定剂的保护下将原料药直接纳米化形成无载体的胶体分散体系，例如白蛋白纳米粒和聚合物纳米粒；而后者是将药物制备成纳米尺度的药物晶体，制备成适宜的制剂供临床使用。
静脉注射用纳米混悬剂不仅具有起效迅速、辅料用量少、毒性降低等特点，而且因其药物以固体粒子分散于介质中，药物浓度高，给药体积小，可减少给药频率，从而提高患者的顺应性。
全球获批上市的纳米注射剂较少，包括：双羟萘酸奥氮平、棕榈帕利哌酮酯、阿立哌唑（长效）、月桂酰阿立哌唑、丹曲林钠和美洛昔康等。上市的抗肿瘤混悬注射剂则更少，如美国Abraxis公司研发的紫杉醇结合蛋白混悬注射剂，美国Aadi公司的西罗莫司白蛋白结合型纳米颗粒注射剂等。
聚合物胶束指两亲性聚合物分散于选择性溶剂中，在分子间氢键、静电作用和范德华力的推动下自组装形成有序排列的核壳结构胶状团聚体，聚合物胶束的粒径一般为10-1000nm。疏水基团在范德华力作用下缔合形成胶束内核，主要用于包载难溶性药物。亲水基团朝外形成胶束外壳，起到稳定和保护作用。这样的核-壳结构既可以提高药物的负载量并增强扩散和渗透性，又能通过交联的网络结构赋予胶束足够的稳定性，甚至控制药物靶向性和释放速率。
聚合物分子的亲脂片段形成胶束的疏水内核，为难溶性药物提供了合适的微环境。聚合物胶束能显著增加难溶性药物的溶解度，因其内核空间大而载药量高，并且粒径较小利于组织渗透和体内滞留。
目前已上市的聚合物胶束剂型的药物较少，多为紫杉烷类抗肿瘤药物，如紫杉醇、多西他赛等。
目前还有一些其他特殊剂型的药物，如氟维司群油基注射液和戈舍瑞林原位凝胶植入剂。不难看出，这些用于抗肿瘤治疗的特殊注射剂几乎都是选用已在临床应用中疗效确切的药物为活性成分，采用特殊的制剂手段开发新型产品。
对患者而言，特殊注射剂能改善产品的安全性和成药性，比普通注射剂有着更好的临床疗效和顺应性；对企业而言，特殊注射剂缩短产品研发周期，降低研发风险和成本，并且因独特的临床优势而具有高技术壁垒和高附加值，可在一定程度上避免激烈的同质化竞争。可以预见的是，特殊注射剂将成为药物创新研发的方向之一。
参考文献：
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